具有一个或多个阻塞元件的气管内插管、阻塞元件以及使用阻塞元件的方法

摘要

一种气管内装置（100），包括被定尺寸和形状以设置在气管内使其至少末端部分放置在患者气管腔内的气管内插管（101）和围绕所述气管内插管（101）的外表面设置的具有压缩态的第一厚度和扩展态的第二厚度的至少一个自扩展元件（102），当吸收水分时所述至少一个自扩展元件（102）从所述压缩态转换到所述扩展态。第一厚度比第二厚度薄。

说明书

技术领域

本发明，在其一些实施方式中，涉及医疗输送管（递送管）和，更具 体地，但不排他地，涉及气管内插管（endotracheal tube）及其使用和制造 方法。

背景技术

气管内插管（也称为ET管或ETT）用于全身麻醉、重病特别护理、 呼吸道管理的急诊医学、机械换气和如果不能建立IV（静脉）途径作为 许多药物的替代途径。为了确保呼吸道不关闭和空气能够到达肺部将导管 插入患者气管。气管内插管被认为是保护患者呼吸道的最可靠的可用方 法。

呼吸机相关性肺炎（VAP）是使用ETT时发生的常见并发症；吸入 寄居微生物的由气管插管套囊（endotracheal tube cuff）到下呼吸道的分泌 物是VAP的主要危险因素。这样的吸入沿当高容量低气压气管内插管套 在气管膨胀时形成的纵向折叠发生。

最近几年已经开发了多种解决办法以减少或避免VPA。例如，2007 年10月29日提交的美国专利申请号2009/0107510描述了用于预防肺炎的 新的双层气管内插管（ETT）套囊（cuff）。描述的双层ETT包括无菌凝胶 插入层间的覆盖有第二层弹性材料的标准HVLP套。双层套形式当在气管 膨胀时不形成折叠且防止泄露，大幅降低由标准ETT套引起的肺炎的风 险。

另外的解决方法在1996年2月21日提交的美国专利号5,725,510中 描述，其描述了带套管（collar）的气管内插管。为了尽可能避免沿导管引 入的微生物引起的肺炎感染威胁，在导管外表面的一个或多个点安装至少 一个有抗微生物作用的装置。此装置优选由一片银箔、气相淀积银或银化 合物（银盐）组成，或也可为安装在导管内的一个长度的管道（tubing）。

发明内容

根据本发明的一些实施方式，提供气管内装置。气管内装置包括被定 尺寸和形状以设置在气管内使得至少其末端部分（distal segment）放置在 患者气管腔内的气管内插管（endotracheal tube）和围绕所述气管内插管设 置并具有压缩态的第一厚度和扩展态的第二厚度的至少一个自扩展元件 （selfexpending element），当吸收水分时所述至少一个自扩展元件从所述 压缩态转换到所述扩展态。第一厚度比第二厚度薄。

可选地，当处于所述扩展状态时至少一个自扩展元件具有围绕所述气 管内插管的圆盘状结构（disc shaped structure）。

可选地，至少一个自扩展元件包括压缩纤维素（compressed cellulose） 和聚乙酸乙烯酯（PVA）的至少一种。

可选地，第二厚度至少比所述第一厚度厚十倍。

可选地，至少一个自扩展元件至少部分用可溶性物质浸泡以允许降低 其扩展率（expending rate）。

可选地，气管内装置进一步包括抽吸单元用于施加吸力以抽出气管内 所述至少一个自扩展元件上积累的生物流体。

更可选地，抽吸单元在所述气管内插管附近具有用于从外部源传导所 述吸力到所述至少一个自扩展元件上部空间的插塞（plug）。

更可选地，抽吸单元具有用于定时所述施加的机械阀，所述机械阀通 过所述吸力操作。

更可选地，气管内装置进一步包括在气管内插管附近用于检测所述至 少一个自扩展元件上部的生物流体存在和不存在的至少一种的至少一个 传感器，根据存在和不存在的至少一种操作抽吸单元。

更可选地，气管内装置进一步包括用于定时所述抽吸单元运行的抽吸 定时单元。

更可选地，气管内装置进一步包括具有用于定时所述施加的机械阀的 抽吸定时单元。

更可选地，气管内装置进一步包括具有用于定时所述施加的电磁阀 （solenoid based valve）的抽吸定时单元。

更可选地，气管内装置进一步包括在每一预设周期（preset period） 执行定时。

更可选地，气管内装置进一步包括用于指示是否施加所述吸力的抽吸 指示单元。

可选地，所述气管内插管被定尺寸和形状以经切口穿过所述气管。

可选地，至少一个自扩展元件在所述外表面（外周表面，peripheral  surface）周围环形设置。

更可选地，气管内装置进一步包括用于施加用于抽出在所述至少一个 自扩展元件上部积累的生物流体的吸力的内置蠕动泵（built in peristaltic  pump）。

根据本发明一些实施方式，提供至少一个执行气管内过程（气管内操 作，endotracheal procedure）的方法。该方法包括提供具有内腔的气管内 插管，在其外表面周围设置的至少一个自扩展元件，所述至少一个自扩展 元件有压缩态的第一厚度和扩展态的第二厚度，当吸收水分时所述至少一 个自扩展元件从所述压缩态转换到所述扩展态，设置所述气管内插管在气 管内使得其末端部分处于患者的气管腔，允许所述至少一个自扩展元件吸 收生物流体以在所述气管腔内从所述压缩态转换到所述扩展态；和使用所 述内腔用于执行气管内过程。

可选地，气管内过程是由诊断过程、呼吸过程和气管或肺的治疗（处 理），例如药物注射组成的组中的一种（一员，member）。

根据本发明一些实施方式，提供气管内插管的阻塞元件。该阻塞元件 包括具有被定尺寸以紧密接收气管内插管的孔的支撑件和与所述支撑件 相连的至少一个自扩展元件以环形设置在所述气管内插管外表面周围。所 述至少一个自扩展元件有压缩态的第一厚度和扩展态的第二厚度，当吸收 水分时所述至少一个自扩展元件从所述压缩态转换到所述扩展态。

根据本发明一些实施方式，提供一种气管内装置，其包括被定尺寸和 形状以设置在气管内使得至少其末端部分放置在患者气管腔内的气管内 插管和各自设置在所述气管内插管外表面周围以向外突出（project  outwardly）和扩展（extend）其横截面积的至少一个柔性的吸收性元件。

可选地，至少一个柔性的以及柔性的吸收性元件在吸收水分时变化厚 度。

可选地，至少一个柔性的以及柔性的吸收性元件由海绵状材料制成。

除非另外定义，本发明所用的所有技术和/或科学术语与本领域普通 技术人员一般理解具有相同含义。尽管与本发明所描述的这些类似或等价 的方法和材料可以用于以下所述的本发明实施方式、示例性方法和/或材料 的实施或测试。在发生抵触的情况下，以专利说明书，包括定义为准。此 外，材料、方法和实例仅是说明性的并不旨在必需的限制。

附图说明

参考附图，仅以示例的方式，在此描述了一些本发明的实施方式。现 在具体参考详细附图，应强调，示出的具体内容是通过实例的方式并且是 为了本发明实施方式的说明性讨论的目的。在这方面，根据附图所作的描 述使如何实施本发明实施方式对本领域技术人员显而易见。

在图中：

图1A是根据本发明一些实施方式具有自扩展元件的气管内装置的末 端的示意性图示；

图1B是根据本发明一些实施方式，展开状态的图1A自扩展元件的 放大；

图1C是根据本发明一些实施方式，未展开状态的图1A自扩展元件 的放大；

图1D是根据本发明一些实施方式，图1A描述的气管内装置设置在 气管内时的示意性图示；

图1E和1F是根据本发明一些实施方式，带有允许传导水或其他液 态溶液到自扩展元件102的导流管（流体导管，fluid conducting tube）的 气管内装置的示意性图示；

图1G是根据本发明一些实施方式，用于气管切开术或气管造口术的 气管内装置的示意性图示；

图2是根据本发明一些实施方式，图1A所描述的带有用于去除在气 管内装置和气管壁间聚积的内容物（content）的抽吸单元的气管内装置的 示意性图示；

图3是根据本发明一些实施方式，具有通过由驱动单元驱动的齿轮 （gear）控制的阀盘（valve disc）的示例性抽吸定时单元的示意性图示；

图4是根据本发明一些实施方式，示例性阀盘的示意性图示；

图5A和5B是根据本发明一些实施方式，打开和关闭状态的由抽吸 定时单元控制的电磁阀（solenoid valve）的示例性示意图；

图5C和5D是根据本发明一些实施方式，旋转阀的示例性示意图；

图6A是根据本发明一些实施方式，图1A描述的带有用于去除在气 管内装置和气管壁间聚积的内容物的抽吸单元的气管内装置的示意性图 示，其中抽吸单元具有控制真空调节器的抽吸定时单元和抽吸指示单元；

图6B是根据本发明一些实施方式，图6A描述的抽吸指示单元的放 大；

图7A是根据本发明一些实施方式，图1A中描述的带有包括蠕动泵 的抽吸单元的气管内装置的示意性图示；

图7B和7C描述根据本发明一些实施方式，带有设置用于读取在气 管是否积累唾液、血液、食物和/或供给液（feeding fluid）的传感器的气 管内装置。

图8是根据本发明一些实施方式，治疗和/或诊断方法的流程图。

具体实施方式

本发明，在其一些实施方式中，涉及医疗输送管和，更具体地，但不 排他地，涉及气管内插管及其使用和制造方法。

根据本发明一些实施方式，在此提供方法和气管内装置，如呼吸管、 具有呼吸管的机械换气装置（mechanical ventilation device）、肺探针导管 （lung probe conducting tube）和药物导管。导管具有自扩展元件，其使用 一个或多个自扩展元件在诊断、呼吸、机械换气和/或患者治疗期间阻塞体 液或供给液（feeding fluid）如唾液经过气管流入肺部，其可选地在吸收水 分时扩展。需注意术语自扩展元件此处用于描述任何柔性的吸收性元件， 例如由海绵状材料制成的柔性的吸收性元件或当吸收水分时改变厚度的 任何元件。可选地，气管内装置包括被定尺寸和形状以设置在气管内使得 至少其末端部分放置在患者气管腔内的气管内插管。可以为机械换气装置 的装置导管进一步包括一个或多个可选地设置在气管内插管外表面周围 和具有压缩态与扩展态的自扩展元件。当吸收生物流体，如唾液、食物、 供给液和血液时自扩展元件可选地由压缩态转换到扩展态，或可以已经扩 展地设置在体腔内，如气管。扩展态的厚度大于压缩态的厚度因此气管内 壁和气管内插管外表面间的间隙在各自横截面被密封和/或基本上封闭。可 选地密封（seal）可用抑菌材料（bacteriostatic material）涂覆以防止气管 感染。可选地，扩展元件用润滑剂涂覆。可选地，周期性和/或根据一个或 多个传感器读数运行的抽吸单元用于从气管排出唾液、血液、食物和/或供 给液。

在详细解释本发明至少一个实施方式之前，需要理解本发明的应用不 必限制在以下描述所详细解释的和/或附图和/或实例说明的其详细结构和 部件排布和/或方法。本发明可以是其他实施方式或以多种方式实施或实 行。

现在参考图1A，它是有自扩展元件102的气管内装置100的末端的 示意性图示，并且参考图1B和1C，它们是根据本发明一些实施方式，分 别在扩展态和非扩展态的自扩展阻塞元件102的放大，为了简练在此称为 自扩展元件102。

气管内装置100包括具有用于呼吸和/或递送药物或用于诊断目的（探 测器（探针，probe））内腔的气管内插管101。气管内插管101在本发明 中定义为任何常用的气管内插管，例如机械换气系统的呼吸管、肺部诊断 导管和药物传导管。气管内插管101可用做引导用于肺部或气管诊断的探 测器和/或传感器，例如成像传感器管道镜（borescope）。为设置在气管内 以至少将其末端部分放置在患者气管腔内调整气管内插管101的尺寸和形 状。可选地，气管内插管101包括优选由透明塑料制成的小直径柔性管， 如聚氯乙烯或硅酮（silicone）。气管内插管101的长度根据患者尺寸调整。 例如，用于成人患者的气管内装置有超过30厘米长和1cm直径的气管内 插管101而用于幼儿的气管内装置有超过20厘米长和0.5cm直径的气管 内插管101。

气管内装置100进一步包括基本与气管内插管101主纵向轴111垂直 地设置以可选地基本水平围绕气管内插管101表面的环形部分的一个或多 个自扩展元件102。每个自扩展元件102可包括一个或多个至少基本围绕 气管内插管101横截面的节段（部分，segment）。例如多个节段围绕一个 共同平面一个到另一个的侧面而设置和/或在平行面，一个在另一个上。

使用中，自扩展元件102在气管内处于扩展状态，阻塞唾液、血液、 食物和/或供给液流入肺容积（lungs volume）。自扩展元件102至少具有两 种状态，压缩态和非压缩的扩展态。当自扩展元件102处于压缩态，经有 限直径的管腔，如气管引导气管内装置100，不对内壁施加损坏性压力。 但是，当自扩展元件102处于扩展状态，其直径增大并为官腔产生弹性（变 形，flexible）。

可选地，自扩展元件102由生物相容材料如结晶紫制成—一种来源 于龙胆紫的染料，其用作常规生物染色剂、酸碱指示剂和抗细菌、真菌、 蛲虫和其他寄生物感染的试剂。可选地生物相容性材料是多孔的，当吸收 生物流体时其扩展，例如该材料是海绵状材料（spongy material），如压缩 的纤维素和聚乙酸乙烯酯（PVA）或由PVA与丁醛反应生产的聚乙烯醇缩 甲醛（PVF）。可选地，压缩态的自扩展元件102厚度在约0.2mm和约2mm 之间，并且在扩展态时约厚十倍，例如当暴露在潮湿或生物流体时。可选 地调节每一自扩展元件102为管状并连接在气管内插管101外表面以此在 其某横截面扩展直径。在这样的实施方式中，当多孔材料处于未吸收态时 获得压缩态且当多孔材料吸收生物流体时获得扩展态。扩展态自扩展元件 102的最后形状接近管或圆筒形辊（cylindrical roll），与其压缩未吸收态比， 尺寸扩大。可选地，自扩展元件102由一个叠到另一个顶部的多个环状层 组成。当暴露在生物流体时不同的层可具有不同的扩展因子（扩展倍数， expansion factor）。

使用中，气管内装置100至少部分插入到鼻腔或口腔，穿过至少部分 气管并终止于气管腔。例如，当气管内装置100为呼吸气管内装置，气管 腔内气管内插管末端的设置允许直接经气管内插管101内腔向肺部通气。

可选地设置在气管内装置100末端部分的自扩展元件102，功能是密 封件（seal），例如在图1D所示。当唾液、血液、食物和/或供给液落向肺 部，扩展态的自扩展元件102密封，或基本上封闭气管通路。

可选地，在将装置100设置在气管内前润湿自扩展元件102以减少其 僵化（rigidify）和/或以减少其扩展时间。

在使用中，扩展态，自扩展元件102填充气管内插管101和食道壁间 的间隙，阻止部分或全部唾液、血液、食物和/或供给液穿过气管到肺部。 这样的自扩展元件102是被动的（无源的，passive），允许不使用驱动装 置（致动装置，actuating means）即密封或基本上封闭气管通路。

根据本发明一些实施方式，用可溶性物质至少部分浸泡（soak）自扩 展元件102以降低其膨胀率，或任何其它可用作套管的聚合材料。例如， 应用凝胶基材料（gelatin base material）或当将气管内插管101放置在患者 气管时阻止自扩展元件102吸收生物流体的任何其它可溶性物质。以这样 的方式，自扩展元件102在使用者可容易地在气管内定位气管内插管101 的定位期间（locating period）仍保持压缩态。凝胶基材料在气管内插管101 在气管103内就位几分钟后溶解。在定位期间操作者无过多摩擦容易地且 舒适地引入气管内插管。在气管内插管101正确放置且压缩的自扩展元件 102处于气管下部后，凝胶溶解而自扩展元件102从周围吸收血液、食物 和/或供给液并作为结果而扩展。

应注意当自扩展元件102吸收流体时，其软化并变得更具弹性。这促 进其移除。

可选地，如图所示1E和1F描述沿气管内插管101安装以允许传导 水或其他溶液到自扩展元件102的导流管251。以这样的方式，可促进自 扩展元件102的扩展。图1E描述暴露于导入的水之前的自扩展元件102 而图1F描述暴露于导入的水之后的自扩展元件102。

应注意气管内装置100可为气管切开术和/或气管造口术调节，如图 1G所示。在这样的实施方式中，调节气管内插管101和自扩展元件102 尺寸和形状用于放置在切口，如气管内曲线皮肤切口，可选地沿胸骨切迹 （sternal notch）和环状软骨间的松皮张力线（RSTL）。在此实施方式中气 管内装置100打开一个直接穿过切口的气道。

现在参考图2，根据本发明一些实施方式，它是图1A描述的带有用 于去除在气管内装置100和气管壁间在自扩展元件102上积聚的内容物的 抽吸单元600的气管内装置100的示意性图示。抽吸单元600可设置为分 离单元，例如作为套件的部分（part of a kit）提供和/或为分离产品和/或气 管内装置100的部分，例如安装在或可拆卸地安装在气管内插管101。抽 吸单元600包括具有带一个或多个用于抽吸的孔的末端部分的吸管602， 例如607所示。设置吸管602与抽吸源（suction source）606可操作地连 接，例如标准手术室真空系统或泵，例如小型活塞泵或蠕动泵。抽吸源606 可以是手动的，例如注射型柱塞（plunger）（未示出）。此抽吸单元600允 许抽出当气管内装置100插入到患者气管时，在气管内插管101外壁和气 管壁间积累的血液、食物和/或供给液，例如每个预定周期，基于请求和/ 或基于来自一个或多个传感器的信号等手动地（进行）。可选地，如图2 中描述，抽吸单元600包括排出槽（draining tank）603、过滤器604和/ 或经抽吸源导管608与排出槽603相连的抽吸定时单元605。在使用中， 在排出槽603聚集抽出的生物流体。排出槽603可选地可拆卸连接到抽吸 单元600。以这样的方式，当充满时或有时（from time to time）清空排出 槽603。可选地，促进连续清空排出槽的导管连接到排出槽603。过滤器 604过滤抽向抽吸源606的流体，防止排除的血液、食物和/或供给液将其 堵塞。可选地，安装抽吸定时单元605用于打开阀门。阀门打开允许施加 抽出或基本抽出积累的唾液、血液、食物和/或供给液的吸力。安装抽吸定 时单元605用于在每预定空闲周期（idle period），例如每5分钟、10分钟、 60分钟、120分钟和/或预定抽吸周期的任何中长期，例如10秒、30秒、 1分钟、5分钟和/或任何中短期打开阀门。

图3是具有通过由驱动单元703，如涡轮704驱动的齿轮702控制的 阀盘701的示例性抽吸定时单元750的示意性图示。在此实施方式中通过 抽吸源606施加的吸力自动驱动涡轮。涡轮驱动力路线由数字721，722 指出。

阀盘701设置在连接抽吸源导管608末端（tip）和抽吸源606的吸 力导管705的横截面上。设置齿轮702从而以预定速度旋转阀盘701，可 选地调节其形状为如图4所示具有吸力开口段（suction force opening  segment）801和阻塞表面段（blocking surface segment）802。当吸力开口 段801设置在抽吸源导管608的横截面，施加吸力。预定速度确保某些预 定空闲（idle），即当阻塞表面段802设置在抽吸源导管608的横截面和某 预定抽吸阶段，即当吸力开口段801设置在抽吸源导管608的横截面。图 5A和5B是根据本发明一些实施方式，打开和关闭状态的由抽吸定时单元 605控制的电磁阀711的示例的示例性示意图。设置电磁阀711以阻塞连 接抽吸导管602末端和抽吸源606的抽吸源导管608的横截面。为了阻塞 吸力，螺线管（solenoid）在抽吸源导管608上施加压力。为了促进吸力， 压力释放。

图5C和5D是旋转阀的示例的示例性示意图。根据本发明一些实施 方式，图5C中在液管中旋转的板调节抽吸，在图5D中有两个轮安装到 其侧边的旋转杆用于在导管施加交替压力，在打开和关闭状态间移动它。

另外或替换地，根据一个或多个传感器，如电阻传感器（impedance  sensor）的读数施加抽吸力。在这样的实施方式中，抽吸定时单元605接 收电阻传感器的读数并从而操作吸力阀和/或抽吸源606。抽吸定时单元 605可通过电池和/或外部AC电源运行。可选地，抽吸定时单元605具有 与医院和/或救护车和/或住院设施的抽吸源606插座（socket）适合的插塞 （plug）。抽出可手动地利用例如同导管相连的注射器进行。

现在参考图6A，根据本发明一些实施方式，图1A描述具有用于去 除在气管内装置100和气管壁间，在自扩展元件102上聚积内容物的另一 抽吸单元800的气管内装置100的示意性图示。在此实施方式中，抽吸单 元800有控制真空调节器811以根据一个或多个传感器读数或周期性控制 抽吸力的抽吸定时单元，例如以上所描述的。可选地，抽吸单元800进一 步包括抽吸指示单元810，可选地机械式的，如图6A和图6B所示抽吸指 示单元810的放大所示。抽吸指示单元810指示是否通过抽吸单元800施 加吸力。例如，在图6B所示的实施方式中，风箱（bellow）811的下端 812与抽吸单元800的吸力导管705相连。风箱811的上端813与根据吸 力导管608内吸力提高或降低的标志（sign）814相连。升高的变化可以 通过可选地由透明聚合材料制成的指示窗817观察。可选地，标志以不同 颜色交替着色，例如红815和绿816，这样一种颜色指示低压，另一种指 示高压。另外或替换地，一个固定状态（solid state）可用于指示高压。

现在参考图7，根据本发明一些实施方式，它是图1A描述的具有用 于去除在气管内装置100和气管壁间，在自扩展元件102上积聚内容物的 另一抽吸单元900的气管内装置100的示意性图示。抽吸单元900包括在 使用中改变施加在气管的吸力的蠕动泵901。可选地蠕动泵901是内置的 并且由抽吸单元605周期性和/或根据传感器读数和/或基于需求，例如当 使用者操作它时，进行操作。图7B描述设置以读取在气管内是否积累唾 液、血液、食物和/或供给液的传感器751。传感器751与导线（conductive  line）753相连以将其读数发送到抽吸单元。此处也描述了用于抽吸的导管 752。图7C描述处于扩展模式的自扩展元件102。可选地，导线753与控 制相连，控制器根据传感器753读数控制或调节血液、食物和/或供给液的 抽吸。

现在参考图8，它是根据本发明一些实施方式，呼吸、治疗和/或诊断 方法1200的流程图。首先，如图1201所示，提供有内腔的气管内插管， 如101。气管内插管可具有用于呼吸或用于递送药物和/或一个或多个诊断 传感器，如pH传感器、图像传感器、流体传感器等的内腔。

如图1A所示，一个或多个自扩展元件102围绕连接到气管内插管101 的外表面。自扩展元件102处于压缩态，例如以上所描述。例如，自扩展 元件102由PVA制成，其以用于降低生物流体吸收率的基于凝胶的材料 浸泡。可选地，自扩展元件102用润滑剂涂层（覆盖，cover）以促进气管 内插管101在气管内定位。

现在，如1202所示，气管内插管设置在气管，这样其末端处在患者 的气管腔，例如图1D所示。这允许自扩展元件102扩展，例如以上所述 和1203所示。扩展形成围绕气管内插管101的密封或基本上封闭气管的 环状元件，例如以上所述。如以上所述，自扩展元件102可选地位于肺上 并扩展以通过密封或基本上封闭气管通路而阻塞唾液、血液、食物和/或供 给液。现在，如1204所示，气管内插管101可用于直接进行呼吸和/或在 气管腔或肺部的处理（治疗）。例如，气管内插管101是用于全身麻醉、 重病特别护理、呼吸道管理的急诊医学和/或用于经所述内腔递送药物的呼 吸管。

可以预计在本申请到专利成熟期间将开发多种相关装置和方法，因此 术语传感器的范围旨在预先包括所有这样的新技术。

本发明所用术语“约”是指±10。

术语“包含”、“含”、“包括”、“有”、“具有”及其变型意思是“包括但不 限于”。这个术语囊括术语“由……组成”和“主要由……组成”。

短语“主要由……组成”意思是组合物或方法可包括另外的成分和/或 步骤，但仅当另外的成分和/或步骤并不实质地改变所主张的组合物或方法 的基本特性和新颖特性时如此。

如本发明所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多数指代，除非 上下文明确指出另外的情况。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可 包括多种化合物，包括其混合物。

本发明所用的词“示例性的”意思是“用作实例、举例或说明”。任何描 述为“示例性的”的实施方式不必解释为优选或优于其他实施方式和/或排 除来自其他实施方式的特征的结合。

本发明所用的词“可选地”意思是“在一些实施方式中提供而在其他实 施方式中不提供”。本发明的任何特定实施方式可包括几个“可选的”特征， 除非这些特征相抵触。

在本申请中，本发明的各种实施方式以范围形式提出。应当理解的是 范围形式的描述仅为了方便和简洁，并不应解释为本发明范围的硬性限 制。因而，范围的描述应该理解为已明确公开了所有可能的子范围以及该 范围内的单个数值。例如，如从1至6范围的描述应理解为已明确公开了 如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范围，以及该范 围内的单个数，例如，1、2、3、4、5、和6。不管范围的宽度如何，这都 适用。

无论何时本文指出数字范围，其意思是包括指定的范围内的任何列举 的数字（小数或整数）。短语第一个指定的数和第二个指定的数“之间的范 围”和“从”第一个指定的数“到”第二个指定的数“的范围”在本发明可交替 使用并且意思是包括第一个和第二个指定的数和其间的所有分数和整数。

本发明所用的“术语”方法涉及用于完成指定任务的形式、手段、技术 和过程，包括，但不限于，那些已知或从已知形式、手段、技术和过程通 过化学领域、药理学领域、生物学领域、生物化学领域和医学领域的从业 者容易开发出的形式、手段、技术和过程。

应理解为了清楚在分开的实施方式的背景中描述的本发明的某些特 征也可以在单个实施方式中以组合形式提供。相反，为了简洁在单个实施 方式的上下文中描述的本发明的多个特征也可以分别提供或在任何合适 的子组合中提供或如果合适在本发明任何其它描述的实施方式中提供。多 种实施方式的上下文中所描述的某些特征不应认为是这些实施方式的必 要特征，除非该实施方式没有这些要素不能实施。

尽管结合其特定实施例描述了本发明，明显的是多种替换、改变和变 化对于本领域技术人员是显而易见的。因而，其旨在包括落入所附权利要 求精神和广泛范围的所有这些替换、改变和变化。

在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以其全部内容在 此并入说明书作为参考，其并入程度等同于专门并单独地指出每一单独的 出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。此外，在本申请中的任何参 考文献的引用或识别不应被解释为承认这样的参考文献可作为本发明的 现有技术。在使用章节标题的程度上，不应将它们解释为必然的限制。