去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂及其应用

摘要

本发明涉及去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂及其应用，所述去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂为式I化合物，或其异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6－10芳烷基、C6－10芳烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R2是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。R3是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。本发明的化合物是有效的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂。

说明书

本申请要求享受2011年11月22日提交的中国专利申请201110372775.8的优先权。 

技术领域

本发明涉及去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂及其应用，此类药剂例如可用于治疗和/或预防抑郁症。 

背景技术

抑郁症（depressive disorder）是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一种心境障碍（mood disorders）或情感性障碍（affective disorders），是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。以心境低落为主，与处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。某些病例的焦虑与运动性激越很显著。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。 

目前临床上使用的抗抑郁症药物主要为以下几类：第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如异丙肼，吗氯贝胺等,和三环类抗抑郁药（TCA）如丙咪嗪，阿米替林，多虑平和氯丙咪嗪，马普替林。第二代新型抗抑郁药：这类药物包括选择性五羟色胺重摄取抑制剂和选择性五羟色胺(SSRIs)和去甲肾上腺素双重重摄取抑制剂,如Fluoxetine,Paroxetine,Citalopram等。由于新药发展很快，新药层出不穷，如venlafaxine,des-venlafaxine,vilazodone等相继上市，但目前仍以选择性五羟色胺（5-HT）重摄取抑剂为主，临床应用这类药物也最多最广。三环类抗抑郁药临床应用时间最长，药理作用研究得也最多最充分。简言之，抗抑郁症药物的主要药理作用为：1．阻断单胺神经递质（主要为肾上腺素(NA)和五羟色胺(5-HT)）重摄取，使神经突触间隙单胺含量升高，从而产生抗抑郁作用。2．阻断多种神经递质受体，它与治疗作用无关，却是诸多不良反应的主要原因，如阻断乙酰胆碱M受体，可能出现口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍等；阻断肾上腺素α1受体，可能出现加强哌唑嗪的降压作用、体位性低血压、头昏、反射性心动过速；阻断组胺H1受体， 可出现加强中枢抑制剂作用、镇静、嗜睡、增加体重、降低血压；阻断多巴胺D2受体，可出现锥体外系症状、内分泌改变等。 

在“新型去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药米氮平，赵靖平，中华精神科杂志，第35卷第4期”中公开了米氮平(ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ)作为属去甲肾上腺素(ＮＥ)能与特异性5羟色胺(5ＨＴ)能抗抑郁药(ＮａＳＳＡ)，其独特的药理作用有别于其他所有抗抑郁药。米氮平属含四环结构的吡嗪-氮类化合物,有左旋、右旋2个镜像异构体。左旋体只选择性地阻断异受体，而消旋混合物即能阻断异受体，又能阻断自受体，具有大部分药理活性。去甲基米氮平是米氮平唯一的具有药理学活性的代谢物，仅占药物活性的3%-10%。 

虽然目前临床上使用的抗抑郁药选择颇多，但真正具有满意疗效的理想药物几乎没有，一般临床抗抑郁药的有效率在40%～50%左右，而且许多抗抑郁症药物均具有严重或比较严重的副作用，比如性功能障碍，体重增加，以及心血管副作用。另外，这些抗抑郁症药物，尤其是SSRIs，发挥抗抑郁作用的时间(onset)一般在4-8周左右。这些严重的副作用大大影响了抑郁症患者对药物使用的信心。 

目前，本领域仍然期待有新的治疗和/或预防抑郁症的方法。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新颖的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂并期待其可有效的用于治疗和/或预防抑郁症。本发明令人惊奇地发现式I所示化合物具有有效的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断作用，本发明基于此而得以完成。 

在本发明第一方面，提供了以下式I化合物， 

或其异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，其中 

R1选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6－10芳烷基、C6－10芳烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基； 

R2是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基； 

R3是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。 

根据本发明一个方面的化合物，其中式I化合物优选为如下结构： 

根据本发明一个方面的化合物，其中R1选自：C1-6烷基和C6－10芳烷基。 

根据本发明一个方面的化合物，其中R2是一个或两个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基。 

根据本发明一个方面的化合物，其中R3是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基。 

根据本发明一个方面的化合物，其中R1选自：C1-6烷基和C6－10芳烷基，R2是一个选自氢、C1-6烷基、羟基和卤代C1-6烷基的基团，R3是一个或两个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基和羟基，其中所述卤素和卤代为氟或氯。 

根据本发明一个方面的化合物，其中所述的C1-6烷基是C1-4烷基。 

根据本发明一个方面的化合物，其中所述的卤素(卤代)选自氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。 

根据权利要求1所述的化合物，其特征是，所述的异构体包括式I的立体异 构体及结构异构体等。 

根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物： 

本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述化合物的方法。 

本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。 

本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的抑郁症的药物中的用途。 

本发明第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的抑郁症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物。 

本发明第六方面涉及用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的抑郁症的药物组合物，该药物组合物包含本发明第一方面任一项所述的式I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。 

本发明第七方面还涉及用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的抑郁症的本发明第一方面任一项所述的式I化合物。 

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。 

下面对本发明作进一步的描述。 

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。 

在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。 

本发明的式I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。 

本发明式I所示的活性化合物可作为唯一的抗肿瘤/抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗菌药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。 

本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。在本发明中，术语“组合物”可以与“药物组合物”互换使用。 

本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。词语“药学可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,etal.,J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本 发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。 

碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。 

药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。 

本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。 

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量 水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。 

当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。 

运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。 

所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/ 或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。 

更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、肠内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。 

适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。 

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。 

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。 

在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。 

可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容 的脂质体或微乳中来制备。 

可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。 

本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为0.01-5000mg，优选的单元剂型含有0.1-500mg，更优选的单元剂型含有1-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯 

或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。 

相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。 

片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。 

供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。 

供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。 

本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。 

本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33。 

本发明期待提供的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂能够保持现有药物例如米氮平的良好的抗抑郁疗效，或抗抑郁疗效优于现有药物米氮平；或者本发明期待提供的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂保持米氮平良好的副作用特性，无明显性功能障碍和呕吐副作用；期待它们无明显睡眠障碍副作用，对睡眠障碍具有一定的治疗作用；期待这些化合物对病人焦虑症状具有较好治疗作用，从根本上改善体重增加副作用或将其副作用控制在最小程度；还期待这些化合物具有良好的安全性，比如，在治疗剂量下无心血管 副作用，超剂量下安全性高，无血缘恶病质，药物交互作用小，不会引起急性发作等。 

本发明的一些示例性化合物作为去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂的活性测定方法见下文试验。这些结果表明本发明化合物是有效的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂并可用于治疗和/或预防抑郁症。 

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。 

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。 

实施例1：制备下式化合物(Co.1) 

合成路线如下： 

具体步骤： 

操作：将100克化合物1（3-溴-2-甲基吡啶，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司），溶于四氯化碳中，加入N-溴代琥珀酰亚胺155克，以及5克的过氧化苯甲酰，在氮气保护下，回流48小时，降温过滤掉不溶物质，有机相加入适量的乙酸乙酯后，用稀盐酸洗涤一次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用饱和食盐水洗涤萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到淡黄色油状物，经由柱层析分离后得到化合物2（43克收率30%）。MS:m/z 251.8. 

将上述化合物2溶解在甲苯中，加入三苯基磷54克，氮气保护下，加热回流，反应过夜，反应结束后，降至室温，过滤，得到的固体物质充分用乙酸乙 酯洗涤，过滤，干燥，得到黄色固体的化合物3（25克，收率28%）。MS:m/z514，512。 

将上述化合物3（25克），9.2克4-氯-2-甲氧基苯甲醛，碳酸钾13.5克加入反应瓶中，用氮气保护，依次加入水（10毫升），DMF（90毫升），加热到95度，TLC跟踪，反应结束后，降至室温，加入100毫升水，200毫升的乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压蒸馏，得到的物质用乙醇重结晶得到淡黄色固体化合物4（7.0克，收率45%)。 ¹H-NMR(CDCl3):3.52(s 3H)6.82(d H)6.89(d H)6.75(s H)6.78(d H)7.10(d H)7.61(t H)8.04(d H)8.81(d H). 

化合物5的合成：氯甲基三甲基硅烷（100毫升）和40%的甲胺水溶液加入反应瓶中，加热到回流大约6小时左右，反应结束后降至室温反应体系分层后的水相降温至5度左右，固体的氢氧化钾（34克)加入其中，水相用1：1的正庚烷和叔丁基醚（200毫升）萃取，合并有机相，减压蒸馏产品大约在95-100度蒸出，最终得到甲基三甲基硅甲基胺（38克产率50%）。 

在冰水冷却的甲醛(37%，8.5克)水溶液中慢慢滴加上述产物(20.5克），反应温度控制在5度以下，14毫升的甲醇及12克的碳酸钾加入反应体系，大约反应一小时后，反应体系分层后的有机相内加入碳酸钾2克，搅拌两小时后，过滤掉碳酸钾，有机相减压蒸馏手机在45度（20mbar)的产品（10克收率36%）。1H-NMR(CDCl3):0.00(s 9H)2.0(s 2H)2.30(s 3H)3.25(s 3H)3.88(s 2H). 

化合物6的合成：在30度左右将化合物4（7克）溶于50毫升的甲苯中，加入几滴三氟醋酸后，滴加化合物5，大约滴加时间为一小时左右，反应结束后，在真空下浓缩为油状物，将其溶于30毫升的甲醇中，然后加入20%的氢氧化钾水溶液10毫升，搅拌30分钟后，用3N的盐酸将pH值调至8-9，搅拌该混合物30分钟后，过滤，真空干燥固体产物得到化合物6（5.5克，收率67%）。 

1H-NMR(CDCl3):2.27(s 3H)2.62(d 4H)3.35(m 2H)3.60(s 3H)6.96(d H)6.72(s H)6.75(d H)7.57(m H)8.10(d H)8.80(d H). 

在反应瓶中将5.5克的化合物6加到100毫升的氢溴酸中（48%），然后回流大约六小时左右，反应结束后，降至室温，有固体析出，过滤，固体物用10%的氢氧化钠调至pH值6-7，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩得到化合物7（4.5克收率85%）。1H-NMR(CDCl3):2.28(s 3H)2.60(d 4H)3.28(m 2H)6.63(s H)6.72(d H)6.98(d H)7.53(t H)8.05(d H)8.80(d H). 

在反应瓶中加入化合物7（4.5克），碳酸铯（9.9克），碘化亚铜（0.25克），N,N-二甲基甘氨酸（0.5克），以及50毫升的DMF。氮气保护下，温度在120度左右，TLC监控反应，反应结束后，降至室温，加入100毫升水和200毫升的乙酸乙酯，水相分别用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏，得到的固体物质反复重结晶得到最终化合物（2.8克，产率80%）。 1HNMR(CDCl3):2.30(s 3H)2.49(d 4H)3.35(m 2H)6.56(s H)6.75(d H)6.85(d H)7.30(d H)7.41(t H)8.38(d H).Ms:m/z=287,289(氯的同位素）。 

实施例2：制备下式化合物(Co.2) 

使用如实施例1中相同的合成路线以及方法，区别在于使用2-甲氧基苯甲醛代替4-氯-2-甲氧基苯甲醛与化合物3反应，从而得到最终化合物。 

1HNMR(CDCl3):2.26（s 3H)2.5(m 4H)3.32(t 2H)7.08(t H)7.10(d H)7.13(t H)7.20(t H)7.35(d H)7.23(d H)8.15（d H). 

实施例3：制备下式化合物(Co.3) 

使用如实施例1中相同的合成路线以及方法，区别在于使用3-溴-2,5-二甲基 吡啶代替3-溴-2-甲基吡啶，用4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替4-氯-2-甲氧基苯甲醛与化合物3反应，并在化合物5的合成中使用乙胺来代替甲胺，从而得到最终化合物。 

1HNMR(CDCl3):1.02（t 3H)2.30(s 3H)2.35(s 3H）2.40（m 2H)2.5(m 4H)3.28(t 2H)6.85(s H)6.92(s H)7.32(s H)8.20(s H). 

实施例4：制备下式化合物(Co.4) 

使用如实施例1中相同的合成路线以及方法，区别在于使用3-溴-2-甲基-5-三氟甲基吡啶代替3-溴-2-甲基吡啶，用4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替4-氯-2-甲氧基苯甲醛与化合物3反应，从而得到最终化合物。 

1HNMR(CDCl3):2.20（s 3H)2.32(s 3H)2.5(m 4H)3.32(t 2H)6.85(s H)6.90(s H)7.18(s H)8.20(s H). 

实施例5：：制备下式化合物(Co.5) 

使用如实施例1中相同的合成路线以及方法，区别在于使用3-溴-2-甲基-5-三氟甲基吡啶代替3-溴-2-甲基吡啶，在第二步反应中，用三乙基亚磷酸酯代替三苯基膦，与所述溴代物2反应合成3-溴-5-三氟甲基吡啶甲基磷酸二乙酯的形式（化合物3），并且用4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替4-氯-2-甲氧基苯甲醛与所述化合物3反应，最后用氢溴酸脱甲基得到最终化合物。 

1HNMR(CDCl3):2.23（s H)2.5(m 4H)3.25(t 2H)6.78(s H)6.82(s H)7.19(s H)8.24(s H). 

实施例6：制备下式化合物(Co.6) 

使用如实施例1中相同的合成路线以及方法，区别在于使用3-溴-2-甲基-5-甲氧基吡啶代替3-溴-2-甲基吡啶，在第二步反应中，用三乙基亚磷酸 酯代替三苯基膦，与所述溴代物2反应合成3-溴-5-甲氧基吡啶甲基磷酸二乙酯的形式（化合物3），并且用2-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替4-氯-2-甲氧基苯甲醛与所述化合物3反应，最后用氢溴酸脱甲基得到最终化合物。 

1HNMR(CDCl3):2.23（s 3H)2.5(m 4H)3.25(t 2H)6.70(d H)6.73(d H)6.82(s H)6.93(s H)8.12(s H). 

实施例7-10： 

使用如实施例1中相同的合成路线以及方法，区别在于在化合物5的合成中，使用乙胺、正丙胺、正丁胺和苯甲胺作为原料以代替甲胺，先后合成了以下几个取代基不同的化合物： 

其中R=甲基，乙基，丙基，丁基，苄基。 

依照上述的合成路线，分别得到相关的最终化合物： 

其中R=甲基，乙基，丙基，丁基，苄基。 

其中除实施例1所合成的Co.1外，其余化合物为： 

1HNMR(CDCl3):1.2(t 3H)2.50(m 2H)2.56(d 4H)3.25(m H)3.28(m H)6.56(s H)6.70(d H)6.89(d H)7.28(d H)7.36(t H)8.35(d H). 

m/z=301,303(氯的同位素） 

1HNMR(CDCl3):0.96(t 3H)1.42(m 2H)2.60(t 2H)2.58(d 4H)3.25(m H)3.29(m H)6.56(s H)6.68(d H)6.90(d H)7.28(d H)7.35(t H)8.34(d H). 

m/z=315,317(氯的同位素） 

1HNMR(CDCl3):0.93(t 3H)1.30(m 2H)1.35(m 2H)2.34(t 2H)2.58(d 4H)3.24(m H)3.28(m H)6.64(s H)6.72(d H)6.92(d H)7.25(d H)7.35(t H)8.35(dH).m/z=329,331(氯的同位素） 

1HNMR(CDCl3):2.58(d 4H)3.25(m H)3.28(m H)6.65(s H)6.72(d H)6.88(d H)7.03(d 2H)7.07(t H)7.10(t 2H)7.25(d H)7.35(t H)8.34(d H). 

m/z=363,365(氯的同位素） 

实施例11 

制备下式化合物(Co.1及Co.12) 

合成路线如下： 

具体步骤： 

在反应瓶中加入化合物1（100克），二氯亚砜（200毫升）甲苯（1500毫升）。回流过夜，反应结束后，减压蒸馏，得到的粗品直接用于下一步。 

得到的粗品化合物2以及甲氨基乙酸甲酯（43克），三乙胺（46克），DMF(1000毫升）加入反应瓶中，室温反应过夜，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到化合物3（90克，收率69%）。1H-NMR(CDCl3):2.35(s 3H)3.43(s 3H)3.57(s 2H)4.08(s 2H)6.57(d H)6.62(s H)6.73(d H)7.08(t H)7.31(d H)7.34(t H)8.39(d H). 

将90克的化合物3与58克叔丁醇钾加入反应瓶中，然后加入1000毫升甲苯溶剂，回流反应过夜，TLC检测反应，反应结束后降至室温，加水淬灭后，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水相，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压蒸馏，得到的固体物质在乙酸乙酯与石油醚混合溶剂中重结晶得到化合物4（62克收率76%）。1H-NMR(CDCl3):2.85(s 3H)4.32(s 2H)4.56(s H)6.58(dH)6.65(s H)6.82(d H)7.08(t H)7.32(d H)7.29(t H)8.35(d H). 

将62克的化合物4加到1升的反应瓶中，加入300毫升的多聚磷酸，升温至150度，反应大约20小时，反应结束后，冷却溶液至50度左右，倾入冰水中，有大量的固体析出，过滤，固体用丙酮和水重结晶，得到化合物5（30克，收率51%）。1H-NMR(CDCl3):2.85(s 3H)3.98(s 2H)6.58(s H)6.75(d H)7.12(dH)7.28(d H)7.29(t H)8.35(d H). 

将30克的化合物5，以及镁粉（7.2克），碘（5克）在甲醇与甲苯的混合溶液中反应，反应温度低于40度，反应结束后，过滤，减压蒸馏，得到的粗品通过柱层析分离得到化合物6（19.8克，收率67%）。1H-NMR(CDCl3):2.85(s 3H)3.59(d 2H)3.62(m H)3.88(d H)6.60(s H)6.69(d H)6.88(d H)7.30(d H)7.35 (t H)8.35(d H). 

将8克的化合物6，氢化锂铝（2.8克），三氯化铝（5.6克），加入反应瓶中，溶剂为四氢呋喃与甲苯的混合溶剂，反应温度控制在15度以下，反应结束后，缓慢滴加水淬灭，过滤，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏，得到的粗产物在乙酸乙酯中重结晶得到目标产物Co.1（4.8克，收率63%）。1H-NMR(CDCl3):2.25(s 3H)2.56(d 4H)3.25(m H)3.28(m H)6.60(s H)6.67(d H)6.83(d H)7.30(d H)7.33(t H)8.32(d H).MS: 

m/z=287,289(氯的同位素). 

将30克的化合物5，以及镁粉（7.2克），碘（5克）在甲醇与甲苯的混合溶液中反应，反应温度低于40度，反应结束后，后处理完毕，减压浓缩。溶于500ml甲苯中，加入5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN，50ml），搅拌1h。加入水，冰醋酸调pH至4左右，分出有机层，水洗，减压浓缩，柱层析（甲苯：乙酸乙酯=95:5）。将含有顺式的部分继续重复DBN异构化操作，甲醇精制，得产物7（11.6克，收率39%）。1H-NMR(CDCl3):2.95(s 3H)3.58(d 2H)3.65(m H)3.88(d H)6.67(s H)6.69(d H)6.89(d H)7.32(d H)7.38(t H)8.34(d H).。 

将8克的化合物7，氢化锂铝（2.8克），三氯化铝（5.6克），加入反应瓶中，溶剂为四氢呋喃与甲苯的混合溶剂，反应温度控制在15度以下，反应结束 后，缓慢滴加水淬灭，过滤，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏，得到的粗产物在乙酸乙酯中重结晶得到目标产物Co.12（5.4克，收率71%）。1H-NMR(CDCl3):2.28(s 3H)2.56(d 4H)3.29(m H)3.33(m H)6.57(s H)6.71(d H)6.80(d H)7.31(d H)7.33(t H)8.36(d H).MS: 

m/z=287,289(氯的同位素). 

实施例12 

制备下式化合物(Co.11): 

使用如实施例11中相同的合成路线以及方法，区别在于用化合物 

作为原料来代替其中所使用的化合物1，最后得到目标产物 

1H-NMR(CDCl3):2.38(s 3H)2.59(d 4H)3.22(m H)3.29(m H)6.30(d H)6.78(d H)6.81(s H)7.30(d H)7.42(t H)8.35(d H).MS:m/z=287,289(氯的同位素). 

通过生物学试验对所合成化合物的药物效果进行初步评价： 

试验例1:化合物对小鼠悬尾不动时间的影响 

实验所用动物为成年ICR雄性小鼠，体重18～25g，8只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60%，自由进食进水。动物从实验动物中心购进后，进行适应性饲养后，方可开始实验。 

动物适应性饲养后，将所有动物随机分成三组： 

第一组：阴性对照组，腹腔注射1%DMSO生理盐水（10.0ml/kg,i.p.）； 

第二组：实验药物组，小鼠分别腹腔注射不同剂量的受试化合物Co.1：0.1，0.5，1，5和10mg/kg,i.p.,药物配置于1%DMSO生理盐水中； 

第三组：阳性药物对照组,小鼠腹腔注射Desipramine（20mg/kg,i.p.，药物配置于1%DMSO生理盐水）。 

实验采用上海吉量动物行为视频分析系统，实验环境保持绝对安静，抓拿动物及给药时，动作轻柔，尽量减少外部刺激给动物带来的精神状况和情绪的不良反应。小鼠在给药60分钟后，固定尾端20mm处，将小鼠倒悬在活动箱内，倒悬6分钟，分析后4分钟的不动时间。 

结果：实验结果表明，化合物Co.1（1.0，5.0和10mg/kg,i.p.）显著抑制了小鼠悬尾不动时间(P＜0.05-0.01，Dunnett’t test，与阴性对照组比较)，化合物Co.1（0.1和0.5mg/kg,i.p.）对小鼠悬尾不动时间无作用。受试化合物对小鼠悬尾不动时间的抑制效果与阳性药物Desipramine相近(P＜0.05-0.01，Dunnett’ttest，与Desipramine对照组比较). 

结论：实验结果表明该化合物具有较佳抗抑郁效果，其抗抑郁强度与阳性药物相近。 

试验例2：化合物对小鼠强迫游泳不动时间的影响 

实验所用动物为成年ICR雄性小鼠，体重18～25g，8只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60%，自由进食进水。动物从实验动物中心购进后，进行适应性饲养后，方可开始实验。 

动物适应性饲养后，将所有动物随机分成三组： 

第一组：阴性对照组，腹腔注射1%DMSO生理盐水（10.0ml/g,i.p.）； 

第二组：实验药物组，小鼠分别腹腔注射不同剂量的受试化合物Co.3：0.1，0.5，1，5和10mg/kg,i.p.,药物配置于1%DMSO生理盐水中； 

第三组：阳性药物对照组,小鼠腹腔注射Desipramine（20mg/kg,i.p.，药物配置于1%DMSO生理盐水）。 

将小鼠放在一大的烧杯中，烧杯高约40cm，内部直径约19cm，内装温度为24～25°C水，水面至22cm高处(Porsolt et al.,1977)。小鼠在盛水的烧杯中放置15分钟，使其适应水中环境。将小鼠取出，擦干，并放置于干燥的动物 笼内。动物笼上方由低度灯照射。15分钟后，动物注射药物或对照品，将动物放回原来的动物笼内，并放回原动物房。第二天，动物转移至实验室，并放置一小时使其适应环境。动物注射药物或对照品，30分钟，或60分钟以后，将小鼠放入盛有水的烧杯之中，测定5分钟内动物不动的时间。动物不动的标准为，动物没有任何活动漂浮在水面上，或动物只是做一些简单的运动使其头部保持在水面以上。在两个实验之间，烧杯中的水必须更换清洁的水。 

结果：实验结果表明，化合物Co.3(0.5,1.0,5.0和10mg/kg,i.p.)显著延长了小鼠游泳不动时间(P＜0.05-0.01，Dunnett’t test，与阴性对照组比较)，此效果较阳性药物Desipramine更强(P＜0.05，Dunnett’t test，与Desipramine对照组比较)。结论：实验结果表明受试化合物具有较佳抗抑郁效果，其抗抑郁药效较阳性药物更优。 

试验例3：化合物对小鼠自发活动的影响 

实验所用动物为成年ICR雄性小鼠，体重18～25g，8只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60%，自由进食进水。动物从实验动物中心购进后，进行适应性饲养后，方可开始实验。 

动物适应性饲养后，将所有动物随机分成三组： 

第一组：阴性对照组，腹腔注射1%DMSO生理盐水（10.0ml/kg,i.p.）； 

第二组：实验药物组，小鼠分别腹腔注射不同剂量的受试化合物Co.1：0.1，0.5，1，5和10mg/kg,i.p.,药物配置于1%DMSO生理盐水中； 

第三组：阳性药物对照组,小鼠腹腔注射Desipramine（20mg/kg,i.p.，药物配置于1%DMSO生理盐水）。 

实验采用上海吉量动物行为视频分析系统，实验环境保持绝对安静，抓拿动物及给药时，动作轻柔，尽量减少外部刺激给动物带来的精神状况和情绪的不良反应。小鼠在给药60分钟后，将小鼠置于自发活动箱内，自发活动箱置于绝对安静的环境之中。自发活动箱与记录仪器相连接，记录小鼠30-60分钟活动情况。测定药物或对照品对小鼠自发活动的影响。 

结果：各组剂量化合物Co.1对小鼠自发活动无显著影响(P＞0.05，Dunnett’t test，与阴性对照组比较)。 

结论：实验结果表明受试化合物无过度镇静作用。 

试验例4：采用本领域通行的方法对本发明化合物阻断去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体作用的活性进行测定，实验重复三次，取平均值。 

本发明化合物部分化合物和已知化合物的部分测定结果如下： 

其它本发明的示例化合物与上述Co.1的结果接近（各结果与Co.1的结果相差不超过30%）。