一种前列腺素类药物组合物及其制成的前列腺素类药物栓剂

摘要

本发明公开了一种前列腺素类药物组合物，其特征在于所述前列腺素类药物组合物包括1质量份的前列腺素类药物，1至300000质量份的油脂；所述油脂为可可豆脂、半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、混合脂肪酸甘油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、羊毛脂中的一种或两种以上的混合。本发明技术效果主要体现在：米索前列醇的降解是由水来催化的，普通制剂的辅料均有一定的亲水性，本发明采用油脂作为辅料，大大减少了米索前列醇接触到水的几率，取得了意想不到的效果，显著提高了本品在贮存期间的稳定性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的前列腺素类药物组合物，特别是米索前列醇-羟 丙甲基纤维素的组合物。

背景技术

米索前列醇的原研厂家为美国Searle公司，最初是作为抗溃疡药开发 并于1985年首先在瑞士上市，随后在欧美、日本等国上市。该药是一 种合成前列素E1类似物，与同类药物卡前列甲酯、地诺前列酮一样， 由于具有促进宫颈成熟和加强宫缩作用，在临床上低剂量（25－50μ g）常用于足月妊娠引产，高剂量（200－1000μg）用于预防、治疗产 后出血。

在埃及和巴西用于足月引产米索前列醇阴道片已有上市（巴西上市的 商品名为Prostokos）。孟加拉Square Pharmaceuticals 公司生产 的米索前列醇片（商品名：Isovent，规格分别为100μg，200μg和6 00μg），用于预防、治疗产后出血。此药片在2008年被尼泊尔批准上 市。国内有英国生产的200μg规格进口片（商品名为喜克馈），北京 紫竹药业生产的200μg规格米索前列醇片。

米索前列醇在常温状态下是油状液体，化学性质极不稳定，需5°C以 下充氮干燥条件下保存。美国专利号4,301,146描述了米索前列醇和聚 乙烯吡咯烷酮（PVP）或羟丙基甲基纤维素（HPMC）的固体状态的分散 剂。这种技术提高了米索前列醇的稳定性，使其可以在无需充氮的2－ 8°C密封条件下存放2年。米索前列醇-羟丙基甲基纤维素可以商购得 到。

但由于米索前列醇的降解是由水来催化的，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基 甲基纤维素均含有一定的水分且具有一定的亲水性，无法做到在常温 （15-25°C）条件下长期保存。

发明内容

本发明的目的是为了克服米索前列醇在制备过程中不稳定易降解，及 长期贮存期间降解产物明显增多等问题的技术缺陷，提供一种制剂性 质稳定的制剂，同时提供一种制备此性质稳定制剂的简单、高效的工 艺，以适合工业化大生产。

本发明采用的技术方案是：

一种前列腺素类药物组合物，所述前列腺素类药物组合物包括1质量份 的前列腺素类药物，1至300000质量份的油脂。

优选所述前列腺素类药物组合物包括1质量份的前列腺素类药物，100 0至50000质量份的油脂。

本发明所述包括的意思是指前列腺素类药物组合物还可以含有其他对 本发明效果没有影响的其他人体可接受的药用辅料。

本发明所述油脂为可可豆脂、半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、混 合脂肪酸甘油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、羊毛脂中的一 种或两种以上的混合，优选为混合脂肪酸甘油酯或混合脂肪酸甘油酯 与羊毛脂的混合。

本发明所述前列腺素类药物可以以米索前列醇-羟丙基甲基纤维素的方 式加入，所述前列腺素类药物的质量以米索前列醇-羟丙基甲基纤维素 中米索前列醇的质量来计量。当然其他各种前列腺素类药物品的各剂 型形式都可以加入，以其中含有的纯的前列腺素类药物的质量来计量 组分比。

本发明能够稳定任何可供医药之稳定化合物，特别是其性质与米索前 列醇相似者。

所述米索前列醇-羟丙基甲基纤维素可以商购获得，所述前列醇-羟丙 基甲基纤维素中，米索前列醇与羟丙甲基纤维素的质量比例为1比99。  

进一步，本发明优选所述前列腺素类药物组合物由1质量份的米索前列 醇-羟丙基甲基纤维素，10至500质量份的油脂组成，更优选由1质量份 的米索前列醇-羟丙基甲基纤维素，14至199质量份的油脂组成。

本发明所述的前列腺素类药物组合物可制成前列腺素类药物栓剂，所 述前列腺素类药物栓剂可按以下方法制得：

将油脂加热至熔融状态（通常加热到35~60℃），然后搅拌下冷却至3 0-50℃，加入按组分比加入前列腺素类药物，搅拌混合均匀后，按照 处方比例折算控制栓剂重量进行灌模，然后冷却成型。

本发明的技术效果主要体现在：

1、米索前列醇的降解是由水来催化的，普通制剂的辅料均有一定的亲 水性，本发明采用油脂作为辅料，大大减少了米索前列醇接触到水的 几率，取得了意想不到的效果，显著提高了本品在贮存期间的稳定性 。

2、工艺简单、节约了大量人力、物力。

3、本品是小剂量药物，可通过控制栓剂质量，调节每支栓剂中的有效 药物（即前列腺素类药物）含量在0.025mg到0.6mg之间，药物在搅拌 状态下能均匀分布在油脂中，灌模后立即冷却成型，含量均匀度比干 粉混合要好，剂量越小优势越明显。

具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚对本发明进行说明，但 他们不是对本发明的限定。

本发明实施例中的米索前列醇-羟丙甲基纤维素 由YONSUNG FINE  CHEMICALS Co., LTD.购买得到，进口药品注册证号H20100292，米 索前列醇-羟丙甲基纤维素中，米索前列醇与羟丙甲基纤维素的质量比 例为1比99。

实施例1：

本实施例是制备一种米索前列醇-羟丙甲基纤维素与混合脂肪酸甘油酯 34型的稳定组合物，由米索前列醇-羟丙甲基纤维素 与混合脂肪酸甘 油酯34型以质量比1:14比例制得。

首先将11200 g的混合脂肪酸甘油酯34型置于配料罐中,加热搅拌至全 部熔融，控制加热温度在60℃。再将熔融的基质在搅拌状态下冷却至 38℃，然后将 800g米索前列醇-羟丙甲基纤维素投入配料罐中，搅拌15-30 min。搅 拌过程中控制物料温度不低于35℃。 待配料罐温度降到35℃时，边 恒温搅拌边灌模，控制栓剂重0.6g（范围0.57-0.63g）冷却后成型。

实施例2：

依照实施例1的步骤制造，本实施例也是用于制备一种米索前列醇-羟 丙甲基纤维素与混合脂肪酸甘油酯34型的稳定组合物，由米索前列醇 -羟丙甲基纤维素 与混合脂肪酸甘油酯34型以质量比1:199比例制得 ，制备方法步骤同实施例1。

实施例3：

依照实施例1的步骤制造，本实施例是用于制备一种米索前列醇与混合 脂肪酸甘油酯34型的稳定组合物，由米索前列醇与混合脂肪酸甘油酯 34型以质量比1:1600比例制得，制备方法步骤同实施例1。

实施例4：

本实施例是制备一种米索前列醇-羟丙甲基纤维素、混合脂肪酸甘油酯 36型与羊毛脂的稳定组合物，由米索前列醇-羟丙甲基纤维素、混合脂 肪酸甘油酯36型与羊毛脂以质量比6:80:4比例制得。

首先将79.8g混合脂肪酸甘油酯36型与4.2g羊毛脂置于配料罐中,加热 搅拌至全部熔融，控制加热温度在60℃。再将熔融的基质在搅拌状态 下冷却至38℃，然后将6.0g米索前列醇-羟丙甲基纤维素投入配料罐中 ，搅拌15-30 min。搅拌过程中控制物料温度不低于37℃。 待配料 罐温度降到37℃时，控制栓剂重0.6g（范围0.57-0.63g）边恒温搅拌 边灌模，冷却后成型。

对比例1： 

将米索前列醇-羟丙甲基纤维素与亲水性基质泊洛沙姆、乳糖醇、聚乙 二醇6000按质量比6:30:62:2混匀后压制成型，考察其稳定性。

稳定性能测试：

将实施例1~4制得的的油脂基质制剂与对比例1制得的亲水性基质的制 剂同放在30℃，RH65％条件下1个月，用高效液相色谱仪法测定杂质变 化情况，按照国家进口药品注册标准（标准号：JX20090357）测定， 结果列于表一。结果显示实施例1~4的油脂基质制剂保存性质更为稳定 。

将市售米索前列醇进口片（商品名：喜克馈）与实施例1制得的的油脂 基质制剂同放在45℃，RH75％条件下3天，用高效液相色谱仪法测定杂 质变化情况，按照国家进口药品注册标准（标准号：JX20090357）测 定，结果列于表二。结果显示实施例1的油脂基质制剂保存性质更为稳 定。

将实施例1的油脂基质样品放在30℃，RH65％条件下，测试其长期保存 的稳定性能，测试时间3个月，杂质变化情况如表三，可见油脂基质制 剂稳定性极佳，可用于长期保存药品。

表一 

表二 

表三