1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的制备方法及其在氧头孢制备中的应用

摘要

本发明涉及可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）的合成方法技术领域。本发明的方法是在催化剂的作用下，过氧化氢高效选择性地环氧化1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物（式II），得1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物。该环氧化物和巯基四氮唑碱金属盐（式III）衍生物反应，然后酸性条件下脱水即可制得相应的1-氧杂头孢菌素中间体（式IV）。本发明的方法避免了卤素加成反应，所需催化剂便宜易得，所用氧源清洁环保，反应过程不需要低温，避免了工业生产中由于通卤素而引起的设备腐蚀，减少了昂贵专用设备的投资，也大大降低了危险发生的几率，并且使1-氧杂头孢菌素的制备简单易行，因此在工业生产中具有较大的竞争力。

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的合成方法技术领域。 

背景技术

1-氧杂头孢菌素如拉氧头孢（Latamoxef）或氟氧头孢（Flomoxef）是一类新型的广谱抗生素，其对多种革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性，效果比一般头孢菌素强4~16倍。由于该类氧头孢的合成难度相当大，虽然研究者众多，但是实际能实现生产的工厂寥寥无几。 

目前制备1-氧杂头孢菌素的方法基本都是以1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物为中间体进行的，如下式所示： 

1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的合成在Tetrahedron Letter 1980, 21, 351-354及US4604460均有报道其，都是通过如下列方程式所示的方法制备得到，

1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物（即式II）通氯气得到双键加成的双氯化合物，然后再通过碱性消除叔氯，得到1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物。在实验中发现，氯气加成双键的自由基反应需要在极低反应温度下才能控制选择性地加成在双键上，而不至发生烯丙基位自由基取代反应，而且在脱除叔氯时也需要超低温，因为脱氯消除盐酸要用到DBU或甲醇锂等强碱，当反应温度高于-20℃时氯甲基衍生物就会被破坏，因此该路线在生产上要求使用昂贵的特殊通氯反应设备和极低的反应温度，并须有通氯的各种防护措施，这些限制对于该路线的工业化应用是很不利的。

从1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物制备1-氧杂头孢菌素的方法尚未见广泛的报道，原因可能是1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物较难制备。US4443598描述了利用溴素加成1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物过程中，由于水的存在，生成部分次溴酸（HOBr）的双键加成产物，进而在碳酸钾存在下得到环氧化物，整个过程收率低下，而且也需要用到溴素等卤素，不利于环境保护，也无法真正意义上用于1-氧杂头孢菌素工业生产。 

发明内容

本发明的目的是开发一条工业生产可行的制备1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）的方法，以用于1-氧杂头孢菌素的合成，解决现有合成路线使用1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物存在的诸多缺陷，并且使1-氧杂头孢菌素制备变得简单易行。 

经过大量的实验研究，本发明的发明人发现，使用清洁氧源过氧化氢可以在催化剂存在的情况下，高效选择性地环氧化1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物，得1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物。在反应体系基本不改变的情况下，该环氧化物能顺利地与巯基四氮唑碱金属盐反应，制得相应的1-氧杂头孢菌素中间体。 

 本发明采取的具体技术方案如下： 

1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）的制备方法，其步骤包括在催化剂的作用下，1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物（式II）与过氧化氢（H₂O₂）发生环氧化反应，生成1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）

其中，R₁为苯基、4-甲基苯基、苄基、4-氰基苯基或4-甲氧基苯基，R₂为氢或甲氧基，R₃为羧基保护基；催化剂为TS-1分子筛或杂多钨酸季铵盐，所说的季铵盐阳离子为：十四烷基三甲基铵、十六烷基吡啶基铵、十六烷基三甲基铵、十八烷基三甲基铵、十八烷基二甲基苄基铵、四丙基铵、四丁基铵、苄基三乙基铵、甲基三乙基铵、双葵烷基二甲基铵或三辛基甲基铵。

上述R₁所代表的其实是一类头孢菌素化学领域中常用的酰基残基，它们可以是能够生成目标抗生素化合物的7-位侧链的酰基，也可以是能够在该化合物的合成中充当氨基保护基的酰基，优选为苯基、4-甲基苯基或苄基。 

上述R₃所代表的其实是一类羧基保护基，包括头孢菌素行业内众所周知的能够与羧基反应或脱除而不引起该分子内其它部分的任何不希望发生变化的羧基保护基，其中较佳的为二苯甲基、对硝基苄基（PNB）、苄基或对甲氧基苄基，最佳的为二苯甲基。 

环氧化反应过程所用的催化剂为TS-1分子筛或杂多钨酸季铵盐。TS-1分子筛属于多相催化剂，它是过氧化氢环氧化烯烃的高效催化剂，在反应结束后很容易通过过滤方法除去。另一类杂多钨酸季铵盐催化剂，包含了杂多酸部分和季铵盐部分，优选的杂多钨酸部分为[PO4(WO3)4]；所说的季铵盐阳离子可以为：十四烷基三甲基铵、十六烷基吡啶基铵、十六烷基三甲基铵、十八烷基三甲基铵、十八烷基二甲基苄基铵、四丙基铵、四丁基铵、苄基三乙基铵、甲基三乙基铵、双葵烷基二甲基铵或三辛基甲基铵，优选为十六烷基吡啶基铵、四丙基铵或十八烷基二甲基苄基铵。本发明所选用的杂多钨酸季铵盐催化剂，在反应过程中，能生成溶解于反应体系的活性氧化物种，整个反应体系呈均相，以充分发挥催化环氧化活性，而当反应结束后，又恢复为原杂多钨酸季铵盐催化剂，从反应中析出，便于分离，达到如下式所示的催化循环目的： 

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当使用TS-1分子筛作为环氧化的催化剂时，TS-1催化剂的用量为1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物（式II）重量的0. 1wt%~2.0wt%，优选为0.4wt%~0.8wt%。当使用杂多钨酸季铵盐作为环氧化的催化剂时，杂多钨酸季铵盐催化剂的用量为1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的0. 005~0.1倍，优选为0.01~0.05倍。过氧化氢的用量为1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的1.0~3.0倍，优选为1.2~1.8倍；过氧化氢的浓度为5%~90%，优选为25%~30%。过氧化氢浓度过高，带来的潜在操作安全问题会越大，也会生成直接氧化的副产物；浓度过低，环氧化的效率会受到影响，25%~30%的浓度范围，既可保证环氧化速度，同时确保了产品和操作过程的安全。催化环氧化的温度为0℃~50℃，优选为20℃~40℃，更优选为25℃~35℃，温度过高，会引起过氧化氢自身部分分解。 

环氧化反应所用的溶剂没有特别限制，只要它们不对该反应产生有害影响即可，比如醚类溶剂，容易产生过氧化物，一般不用于有过氧化氢的氧化反应。可以选择的溶剂如下：C1~C4醇，如：甲醇、乙醇等；C1~C4卤代烷烃，如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；C1~C4腈类，如：乙腈或丙腈等；C1~C8乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；C3~C4酰胺，如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；C6~C10含苯溶剂，如：甲苯、二甲苯、氯苯等。考虑到随后一步是和巯基四氮唑碱金属钠盐发生反应，如果选用腈类、乙酸酯类、酰胺类溶剂，反应会产生不必要的副产物，增加后处理难度，增加生产成本。所以优选的溶剂为甲醇、二氯甲烷。 

本反应如果溶剂选择适当，不需要特别分离纯化式I化合物，可以根据HPLC外标法测定含量后，计算所需加入的下步反应原料进行后续反应。 

本发明的又一目的是提供1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）在1-氧杂头孢菌素合成中的应用，如下反应式所示： 

包括下列步骤：式I环氧化物和式III巯基四氮唑碱金属盐（M = Na或K）发生环氧基开环加成反应，然后在酸性条件下脱水即可制得相应的1-氧杂头孢菌素中间体IV，其中，R₁，R₂和R₃的定义如上述式I中所述，R₄为甲基或2-羟基乙基。

反应所用的碱金属盐，可以通过巯基四氮唑和甲醇钠（钾）或氢化钠（钾）原位反应制取，从生产成本考虑，优选为钠盐。巯基四氮唑碱金属盐的用量为式I化合物按照理论值计算的摩尔量的0.9~1.5倍，优选为1.1~1.2倍。 

环氧开环加成反应所用的溶剂为DMSO或C1~C4醇；C1~C5醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、THF等；C3~C4酰胺，如DMF等；C1~C4氯代烷烃如二氯甲烷等，优选为甲醇。脱水反应酸性条件所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸或甲磺酸、对甲苯磺酸，优选为磷酸和多聚磷酸。反应的温度为-20~80℃，环氧开环加成阶段优选的温度为-10~10℃；酸性条件脱水的温度优选为30~50℃。 

当环氧开环加成反应结束后，反应体系先用磷酸淬灭，然后加入多聚磷酸温热即得到1-氧杂头孢菌素中间体IV。 

本发明方法所用的试剂和原料均市售可得。 

各步反应结束后可按照本领域常规处理方法进行。 

本发明的有益效果：本发明的方法使用1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）作为中间体，巧妙地绕开了在制备1-氧杂头孢菌素的过程中，必须使用1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的路线，可避免其工业生产中由于通卤素加成反应引起的设备腐蚀，减少昂贵专用设备的投资，也大大降低了危险发生的几率；催化环氧化反应所需催化剂便宜易得，且容易回收套用，所用氧源过氧化氢清洁环保，反应过程不需要低温条件，使1-氧杂头孢菌素的制备变得简单易行，因此在工业生产时具有较大的竞争力。 

具体实施方式：

       以下通过实施例进一步解释和说明本发明内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

 实施例1： 

将化合物II（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基）搅拌溶解在10倍量甲醇中，常温（25℃）下加入化合物II重量0.8%的TS-1分子筛，控制相同温度下滴加化合物II摩尔量1.8倍30%过氧化氢水溶液，TLC检测反应完全，过滤去除TS-1分子筛催化剂，反应液浓缩至干，收率约90%（HPLC外标法）。残余固体用二氯甲烷溶解，用少量硫代硫酸钠溶液洗涤，有机层蒸干，残余固体用乙酸乙酯：正庚烷（4:1）重结晶得到类白色化合物I（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基）。收率61%。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 8.45 (brs, 1H), 7.72~7.94 (m, 2H), 7.13~7.60 (m, 13H), 6.92 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), (3.42, 4.13) (dd, 2H), (2.70, 3.06)(dd, 2H)。

 实施例2： 

将化合物II（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基）搅拌溶解在10倍量甲醇中，常温（25℃）下加入化合物II摩尔量0.01倍的[π-C₅H₅NC₁₆H₃₃]₃[PO₄(WO₃)₄]催化剂，控制该温度下滴加化合物II摩尔量1.2倍30%过氧化氢水溶液，TLC检测反应完全，过滤去除析出的杂多钨酸季铵盐催化剂，反应液浓缩至干得化合物I（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基），收率约95%（HPLC）。反应产物不需进一步纯化，可以直接用于下步反应。

 实施例3： 

将化合物II（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基）搅拌溶解在10倍量二氯甲烷中，常温（25℃）下加入化合物II摩尔量0.05倍的[C₁₈H₃₇N(CH₂Ph)(CH₃)₂]₃[PO₄(WO₃)₄]催化剂，控制该温度下滴加化合物II摩尔量1.2倍30%过氧化氢水溶液，TLC检测反应完全，过滤去除析出的杂多钨酸季铵盐催化剂，反应液浓缩至干得化合物I（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基），收率约91%（HPLC）。

 实施例4~9： 

反应使用溶剂均为原料10倍量的甲醇，反应温度均为25℃，所用的过氧化氢的浓度均为30%，用量均为原料摩尔量的1.5倍。具体实验操作同以上实施例。其结果和使用的具体原料等见下表1：

表1：

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实施例10： 

将上述实施例2所得化合物I（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基）搅拌溶解在10倍量甲醇中，冷却至-10℃，加入理论摩尔量1.1eq的巯基四氮唑钠盐（R4为甲基），继续搅拌反应至TLC监控显示化合物I转化完全，加入少许磷酸淬灭反应，并加入等当量多聚磷酸，温热至40℃，TLC监控显示中间过渡态消失并生成新点。反应液经中和、提取、浓缩得到化合物IV（R1为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，R4为甲基），收率83%。熔点：201~205℃。¹H-NMR(300MHz, d₆-DMSO)：δ 7.95 (brs, 1H), 7.15~7.92 (m, 15H), 6.95 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。

实施例11~17： 

反应使用原料可以是分离得到的化合物I，或者上述实施例1~9中浓缩得到的化合物I直接进行下步反应；所用溶剂均为原料10倍量的甲醇，开环反应温度均为-10℃；具体实验操作同以上实施例10。其结果和使用的具体原料等见下表2：

表2：

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