一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法

摘要

本发明公开了一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法，样品制备收集二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加患者的外周血；使用低渗盐析法提取基因组DNA样本；MODLI‑TOF飞行质谱检测法进行5‑羟色胺2C受体(5‑HT2CR)基因、组胺1受体基因、催产素基因、NPY/R基因、Leptin基因和脂联素基因、FGF21和FGF23基因等基因分型；数据分析提取并对齐仪器原始数据，获得无噪音干扰、可用于统计分析的数据，通过广义多因子降维法开展数量性状的基因‑基因交互作用，再进一步应用交叉验证，使用基因交互作用预测体重增加。本发明采用广义多因子降维法处理连续型结局变量，并且纳入协变量，具有使其应用范围和预测准确率得到大幅度提高的优点。

说明书

技术领域

本发明涉及医学技术领域，具体为一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法。

背景技术

二代抗精神分裂症药物治疗精神分裂症常易致糖脂代谢异常，出现肥胖甚至其他雌激素样副作用，如泌乳、喉结变小、勃起功能障碍等，因而降低患者的用药依从性和生活质量，过度的体重增加可能增加心血管疾病和糖尿病相关的致病率和死亡率，增加精神分裂症罹患代谢综合征的风险。

目前国内外已经发现多个基因遗传多态性与二代抗精神病药致体重增加相关，而针对二代抗精神病药物治疗慢性精神分裂症过程中体重增加的预测，通常使用单个基因或单个基因遗传多态性，但这个过程中的体重增加属于复杂疾病，是多基因叠加、相互作用的结果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法，采用广义多因子降维法处理连续型结局变量，并且纳入协变量，具备使其应用范围和预测准确率得到大幅度提高的优点，从而解决模型不能真实有效地反映遗传多态性信息，对标记物的筛选出现偏差的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法，包括以下步骤：

S1：样品制备收集二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加患者的外周血；

S2：使用低渗盐析法提取基因组DNA样本；

S3：MODLI-TOF飞行质谱检测法进行5-羟色胺2C受体(5-HT2CR)基因、组胺l受体(H1R)基因、催产素(Oxytocin，OT)基因、NPY/R基因、Leptin 基因和脂联素(Adiponectin)基因、FGF21和FGF23基因等基因分型；

S4：数据分析提取并对齐仪器原始数据，获得无噪音干扰、可用于统计分析的数据，通过广义多因子降维法(GMDR)开展数量性状的基因-基因交互作用，再进一步应用交叉验证，使用基因交互作用预测体重增加；

步骤1：采用病例匹配对照研究，收集二代抗精神病药物治疗精神分裂症患者的相关临床资料，服用二代抗精神病药物治疗1年内体重增加＞7％的精神分裂症患者为研究组，其余患者为疾病对照组，测量全部患者治疗前后的体重、腰围、臀围、身高，计算BMI(Body Mass Index)、WHR(Waist/hip-ratio) 等临床表型，因吸烟在一定程度上影响食欲与体重，故完成Russell吸烟原因问卷和尼古丁依赖严重程度量表(FNTD)；

步骤2：抽取上述样本外周血3ml，用于提取基因组DNA，通过genbank 和hapmap使用MODLI-TOF飞行质谱检测法对5-HT2C、H1R与NPY/R及 Oxytocin、Leptin和Adiponectin等候选基因的SNP、结构突变和插入缺失等遗传变异进行基因分型，找出统计学上二代抗精神病药物致体重增加的特异性基因遗传多态性；

步骤3：使用频率分布和单倍型分析、关联分析和数量性状分析，比较并选择研究组及对照组之间特异性基因遗传多态性差异，筛选出研究组特异的基因遗传多态性，然后使用广义多因子降维法(GMDR)与交叉验证构建基因间交互模型，结合研究组的临床表型数据，再次进行GMDR与交叉验证分析，完成多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加的分析方法。

优选的，所述S4中的入组标准：(1)年龄在18-55岁之间；(2)汉族；(3) 患者本人及其家属或监护人对本研究知情同意，并签署知情同意书；(4)研究组与疾病对照组(治疗时间相差少于2个月)；且研究组及对照组，在年龄及性别方面差异均无显著性(P＞0.05)。

优选的，所述S4中排除标准：(1)患有心、肝、肾等严重躯体器质性疾病(如严重肝肾疾病、肾结石、糖尿病、闭角性青光眼)以及明显药物过敏史者或其他精神疾病包括酒依赖者；(2)长期或入组前3个月内服用过对体重有影响的其他药物；(3)怀孕或哺乳期妇女。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明采用广义多因子降维法处理连续型结局变量，并且纳入协变量，使其应用范围和预测准确率得到大幅度提高，GMDR不但适用于连续变量，而且能够处理数据存在2个以上潜在分组的情况，并且纳入协变量以后模型的预测准确率将优于未纳入协变量的分析，以交互验证过程中检验样本预测准确率高于p＜0.5为指标进行统计检验，将GMDR与交叉验证应用于预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加的研究中，建立预测模型，通过与二代抗精神病药物浓度和精神病性症状分数的相关分析确认并验证基因组合交互作用模型，从而在全面、综合地考察二代抗精神病药物治疗精神分裂症引起体重增加的多基因交互作用标记物的同时，实现预测模型的合理筛选。

2、本发明应用广义多因子降维法(GMDR)开展数量性状的基因-基因交互作用，再进一步使用交叉验证，预测疾病表型，开展多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法的新用途。

3、本发明可以综合地体现多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法的新用途，可用于使用二代抗精神病药物治疗慢性精神分裂症患者体重增加的早期预测和预后提供有利的技术支持

附图说明

图1为本发明结构示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1，本发明提供一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法技术方案：一种基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法，包括以下步骤：

S1：样品制备收集二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加患者的外周血；

S2：使用低渗盐析法提取基因组DNA样本；

S3：MODLI-TOF飞行质谱检测法进行5-羟色胺2C受体(5-HT2CR)基因、组胺l受体(H1R)基因、催产素(Oxytocin，OT)基因、NPY/R基因、Leptin 基因和脂联素(Adiponectin)基因、FGF21和FGF23基因等基因分型；

S4：数据分析提取并对齐仪器原始数据，获得无噪音干扰、可用于统计分析的数据，通过广义多因子降维法(GMDR)开展数量性状的基因-基因交互作用，再进一步应用交叉验证，使用基因交互作用预测体重增加；

步骤1：采用病例匹配对照研究，收集二代抗精神病药物治疗精神分裂症患者的相关临床资料，服用二代抗精神病药物治疗1年内体重增加＞7％的精神分裂症患者为研究组，其余患者为疾病对照组，测量全部患者治疗前后的体重、腰围、臀围、身高，计算BMI(Body Mass Index)、WHR(Waist/hip-ratio) 等临床表型，因吸烟在一定程度上影响食欲与体重，故完成Russell吸烟原因问卷和尼古丁依赖严重程度量表(FNTD)；

入组标准：(1)年龄在18-55岁之间；(2)汉族；(3)患者本人及其家属或监护人对本研究知情同意，并签署知情同意书；(4)研究组与疾病对照组(治疗时间相差少于2个月)；且研究组及对照组，在年龄及性别方面差异均无显著性(P＞0.05)；

排除标准：(1)患有心、肝、肾等严重躯体器质性疾病(如严重肝肾疾病、肾结石、糖尿病、闭角性青光眼)以及明显药物过敏史者或其他精神疾病包括酒依赖者；(2)长期或入组前3个月内服用过对体重有影响的其他药物；(3) 怀孕或哺乳期妇女；

步骤2：抽取上述样本外周血3ml，用于提取基因组DNA，通过genbank 和hapmap使用MODLI-TOF飞行质谱检测法对5-HT2C、H1R与NPY/R及 Oxytocin、Leptin和Adiponectin等候选基因的SNP、结构突变和插入缺失等遗传变异进行基因分型，找出统计学上二代抗精神病药物致体重增加的特异性基因遗传多态性；

步骤3：使用频率分布和单倍型分析、关联分析和数量性状分析，比较并选择研究组及对照组之间特异性基因遗传多态性差异，筛选出研究组特异的基因遗传多态性，然后使用广义多因子降维法(GMDR)与交叉验证构建基因间交互模型，结合研究组的临床表型数据，再次进行GMDR与交叉验证分析，完成多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加的分析方法。

本方法基于多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法的新用途，包括收集二代抗精神病药物治疗慢性精神分裂症后体重增加的患者基因组DNA，完成所有样本的5-羟色胺2C受体 (5-HT2CR)基因、组胺l受体(H1R)基因、催产素(Oxytocin，OT)基因、NPY/R 基因、Leptin基因和脂联素(Adiponectin)基因、FGF21和FGF23基因等基因遗传多态性分析基因分型，提取并对齐MODLI-TOF飞行质谱检测法得到的原始数据，获得无噪音干扰、可用于统计分析的数据。再应用广义多因子降维法(GMDR)开展数量性状的基因-基因交互作用，再进一步使用交叉验证，预测疾病表型，开发多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法的新用途。本发明可以综合地体现多基因组合交互作用预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加分析方法的新用途，可用于使用二代抗精神病药物治疗慢性精神分裂症患者体重增加的早期预测和预后提供有利的技术支持。

工作原理：采用广义多因子降维法处理连续型结局变量，并且纳入协变量，使其应用范围和预测准确率得到大幅度提高，GMDR不但适用于连续变量，而且能够处理数据存在2个以上潜在分组的情况，并且纳入协变量以后模型的预测准确率将优于未纳入协变量的分析，以交互验证过程中检验样本预测准确率高于p＜0.5为指标进行统计检验，将GMDR与交叉验证应用于预测二代抗精神病药物治疗精神分裂症致体重增加的研究中，建立预测模型，通过与二代抗精神病药物浓度和精神病性症状分数的相关分析确认并验证基因组合交互作用模型，从而在全面、综合地考察二代抗精神病药物治疗精神分裂症引起体重增加的多基因交互作用标记物的同时，实现预测模型的合理筛选。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。