中枢神経系におけるtransactivation機構の情報伝達系としての役割

摘要

Transactivationとは，細胞膜上に存在するGタンパク共役型受容体を刺激することで，神経栄養因子や増殖因子の受容体群である受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase: RTK)にシグナルが移行する結果，mitogen-activated protein kinase (MAPK)などのRTK下流のシグナル伝達経路が活性化される概念をさす. 心肥大や慢性腎障害などの疾患を対象とした研究では，transactivationがそれらの病態に関与する可能性が示され，transactivation機構を標的にした新たな治療薬開発へと展開されている.近年，気分障害などの精神疾患に対する治療効果発現においてモノァミンだけでなく神経栄養因子.増殖因子を介する知見が報告されている.筆者らは，抗うつ薬の薬理作用に重要なセロトニン（5-HT)がグリァ細胞株由来神経栄養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor: GDNF)を産生するメカニズムにグリァ細胞膜上のS-HTs受容体から線維芽細胞増殖因子受容体2 (fibroblast growth factor receptor 2: FGFR2)へのtransactivation機構が関与していることを報告した（Tsuchioka et al,2008).中枢におけるtransactivationは，モノアミンなどの神経伝達物質の受容体とRTKとのクロストークの役割を果だすことから，精神疾患の新しい治療薬開発において，transactivation機構は今後重要な着眼点になる可能性がある.そこで本論文では，transactivationの概念とメカニズムを紹介し，筆者らの実験結果とともに，近年増加している中枢神経系におけるtransactivationの報告についてまとめ，その担う役割について概説する.