摘要：镉(Cd)是一种普遍存在的重金属，具有神经毒性，然而，其神经毒性效应的机制尚不明确。将小鼠神经母细胞瘤细胞（Neuro-2a细胞）暴露于不同浓度的氯化镉(CdCl2)(12.5，25和50μM)24小时。发现Cd暴露损伤溶酶体功能（减少溶酶体膜蛋白LAMP 1的表达， 增加溶酶体PH，降低溶酶体水解酶的活性），抑制溶酶体-自噬小体的融合，从而阻断自噬流，进一步导致神经细胞的死亡。此外，Cd暴露后，转录因子EB (TFEB)的水平降低，作为溶酶体应激反应或自噬流受损后的代偿效应，TFEB易位至细胞核。值得注意的是，Tfeb的过表达通过增加溶酶体相关膜蛋白水平，保护溶酶体蛋白酶活性，维持溶酶体pH水平，增强自噬小体-溶酶体融合，拮抗Cd诱导的Neuro-2a细胞的死亡，重要的是，Tfeb的这些保护作用并不完全依赖于核转位。发现将Tfeb过表达的腺相关病毒(AAV)定位注射于小鼠M1脑区，可消除Cd诱导产生的毒性蛋白，进而拮抗Cd的神经毒性。综上所述，这些结果揭示了损伤的溶酶体功能和自噬流是Cd暴露引起神经细胞死亡的主要原因，通过调控TFEB-依赖性的自噬-溶酶体途径可有效拮抗Cd的神经毒性。
