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2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议

2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议

  • 召开年：2016
  • 召开地：杭州
  • 出版时间： 2016-09-11

主办单位：中国毒理学会;中国环境诱变剂学会

会议文集：2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议论文集

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  • 摘要：有毒化学物质的识别和毒性效应评估是当前毒理学发展前沿，而低剂量效应和复合效应加大了有毒化学物质研究和控制的难度，对经典的剂量效应关系提出了严重挑战。国际上已有的毒性评价体系仅限于纯化学品的毒性筛查，并未涉及复杂基质及未知物的识别与毒性评价，难以用于实际环境和食品等体系。此外，如何从分散的、不系统的和低效率的个别化学毒物发现发展到高通量、系统的筛选，也是迫切需要解决的重要问题。本报告将讨论如何把微量复合污染物识别与毒性评价结合一体的思路，在建立复杂体系效应导向的毒物筛查与识别新方法和基于信号通路的新型生物传感技术基础上，发展高通量多功能成组毒理学分析方法体系，为未知毒物的筛选及复合毒性效应等提供全新的技术与通用平台。
  • 摘要：在保护人类和环境远离来自化学品有害影响的历史进程中，人们关注的焦点主要集中于单一化学品的整体动物毒性试验。然而，考虑到成本和时间因素，检测所有可能危害人类和生态系统的化学品是不实际或者不可行的。2012年经济合作与发展组织启动了一项关于发展有害结局通径的新计划，该计划的提出与实施引起了广泛的关注。有害结局通径(AOP)是一种框架结构，起始于生物分子与靶细胞或靶组织的应激作用，由此引发了一系列相关中间事件，并最终导致有害结果的一系列事件的集本文就其概念，阐述了AOP的形成背景、基本原理、框架内容以及AOP的功能与研究;并在此基础上进一步分析了不同生物学水平之间具体试验的相对分类，以及完成一个所需分子起始事件、关键事件、有害结果的具体信息;最后本文总结并探讨了当下AOP的研究现状及研究动态，以期为中国科研人员利用AOP这一方法论进行科学研究工作提供一些参考。
  • 摘要：有害结局通路是一个概念框架，用于描述己有的关于一个直接的分子起始事件与在生物不同组织结构层次所出现的与危险度评定相关的“有害结局”(AO)之间的相互联系。AOP概念不是一个全新的模式，而是将现有的方法与系统生物学联系起来，收集和评估相关化学、生物学和毒理学信息，为化学物毒性预测和法规决策提供一个框架。由于每个AOP开发的目的不同，已知信息的类型和数量也不同，因此AOP的开发过程需要具体情况具体分析，根据己有或最充分的信息，找出合适的开发策略。目前已成功地应用于AOP开发的方法策略包括:自上而下、自下而上、从中间开始、通过案例研究、通过类推法和通过数据挖掘进行等。自上而下策略是指从顶端的一个有害结局开始进行研究，逐步探明其生物学组织层面的级联效应，将有害结局与一个或多个分子起始事件联系起来，以构建一个AOP。
  • 摘要：过敏性接触性皮炎是皮肤对外源物质产生的免疫源性皮肤反应,随着禁止化妆品动物试验的倡议和法规逐渐成为全球共识,替代方法的创新开发和应用异常活跃和重要.皮肤致敏的整合策略是AOP成功应用的案例.在该AOP中,分子起始事件是外源物质与皮肤蛋白的共价结合形成半抗原,紧接着引起两个细胞水平的关键事件,即角质细胞炎症反应和树突状细胞的激活.这三个关键事件之后引起T细胞的增殖和分化这一关键事件的发生.当皮肤再次接触化学物时进入激发阶段，导致过敏性接触性皮炎。基于该AOP框架开发的直接多肤反应试验,ARE-Nrf2的荧光素酶检测方法和人细胞系活化试验三个方法均被纳入DECD指南。另外还有其他与AOP相关的替代方法，如LU-SENS，U-SENS等处于验证过程中。整合测试和评估方法是指将不同类型的化学和毒理学的数据用于风险评估决策过程。尝试建立朴素的贝叶斯网络模型，以LLNA致敏分类结果作为参照，通过分析超过60个化学物质的数据，具体检测细胞表面的标志物表达、半肤氨酸和赖氨酸消耗情况、ARE信号变化、角质细胞炎症因子、正辛醇一水分配系数和皮肤渗透等，并最终通过建立统计模型对未知物质进行预测。同时还应用了神经网络分析的经验。
  • 摘要：动物实验替代方法的验证机构通过组织开展替代方法的技术评价、预验证和验证，促进管理机构认可接受替代方法，提供包括替代方法及研究现状、验证研究的注册登记等信息服务。在制定动物实验替代方法整体发展规划，研究和推动实施相关替代方法，解决动物实验和动物福利问题，提供动物实验替代方法相关数据、信息交流与共享、宣传教育与技术培训等方面发挥重要作用，此外，有工作基础和实力条件意愿的机构也可以作为网络成员一道协作开展验证工作。动物实验替代方法的验证机构与研究技术和信息机构开展协作，互认验证结果，极大地推动了替代方法的相互交流与合作研究，加快了替代方法的法规认可，促进了替代技术的讲一步发展。
  • 摘要：基于3D活细胞打印和高内涵细胞成像技术的多维度体外毒理学分析系统是将3D生物打印技术和高内涵细胞成像技术结合的多维度毒理学分析平台，在该技术体系中，首先通过3D活细胞打印系统自动化的构建细胞芯片或类组织芯片，后经多通道荧光定量细胞影像分析技术，标准化的评估不同成分对于人体的影响。由于该技术平台高效低成本高重复性等优势，以及多分析维度和模拟体内微环境等特征，必将发展成为体外毒性评价的有力手段之一。
  • 摘要：重建人体组织是皮肤和眼刺激性/腐蚀性替代试验中常用模型之一，唆哇蓝(MTT)比色法是这些试验中常用的检测组织活力方法。MTT比色法的原理为活细胞线粒体中的玻拍酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲履(Formazan)并沉积在细胞中，死细胞则无此功能。使用溶剂溶解Formazan，用比色法在540或720nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。此方法运用在重建人体模型时，某些易在组织表面着色的物质会和Formazan-同溶解在溶剂中，干扰吸光值。通过实验分析，实验结果肯定了HPLC/UPLC-分光光度法的有效性，且可以避免着色物质的干扰，扩展了Episkin皮肤模型对化妆品原料测试的能力。HPLC/UPLC-分光光度法作为MTT比色法有效的补充已经在多个实验中得到验证，并且获得了DECD的认可，有条件的国内实验室可逐步开展验证工作，扩展运用重建人体组织模型检测刺激性和腐蚀性的试验的检测能力，促进体外替代试验的发展。
  • 摘要：三维微器官培养用于药物研发及安全性评价可缩小体内与体外实验差距，能够更准确地反映人体对药物的反应。3D打印技术促进了组织/器官芯片三维培养技术的发展。3D打印技术将计算机辅助设计、高像素成像与生物材料三维打印技术相结合，可以为组织工程提供精细的、复杂的、可控的支架结构，从而为人造器官提供了广阔的应用空间。目前，众多科研人员利用3D生物打印技术构建具有生物活性的三维组织结构。例如Hockaday等利用3D打印技术，以聚乙二醇一双丙烯酸酷,藻酸盐为原料，打印出精确的主动脉瓣组织模型。Lee等应用3D打印技术制造出包括再生的软骨和脂肪组织的人工耳朵，其主要部分是聚己内酷(PCL)和三维网络结构中长满细胞的水凝胶，脂肪基质干细胞在水凝胶中特定的区域分别分化成软骨细胞和脂肪细胞，从而形成耳形结构。Lei等利用聚异丙基丙烯酞胺一聚乙二醇(PNIPAAm-PEG)水凝胶3D培养人胚胎干细胞，可保持干细胞长时间生长并维持其多能性。此外，近年来体细胞重编程技术及转分化技术日益成熟，可以为三维培养提供大量种子细胞。将3D打印技术与体细胞重编程技术相结合，为构建三维组织或器官提供了广阔的应用前景，进而将其应用于药物体外毒性及安全性评价。
  • 摘要：利用基于全面了解化学物如何引起人体不良效应的预测毒理学来替代传统的动物实验，进而从根本上改变化学物安全性评价的模式。通过有目的的优化组合一系列可靠的体外试验和计算工具，传递用于决策所需要的相关信息，构建安全性评估的框架。SEURAT的策略是:采用毒理学作用模式(MOA)框架来描述一种物质如何对人体健康产生不良影响，并利用这些知识来开发一系列预测安全性评估所需要的阂值或“拐点”的相互补充的模型，包括理论模型、计算机模型和体外实验模型。采用毒理学作用模式(MOA)框架来描述一种物质如何对人体健康产生不良影响，并利用这些知识来开发一系列预测安全性评估所需要的阂值或“拐点”的相互补充的模型，包括理论模型、计算机模型和体外实验模型。SEURAT1将致力于在细胞和分子水平上开发出一种新的毒理学“不良效应”定义，最终在化学物重复剂量系统毒性实验领域建立基于毒性通路的人体安全性评估方法。这需要建立一套复杂的系统，包括稳定的人源细胞系和器官模拟装置，并结合计算化学、系统生物学和复杂的模拟和估算技术。
  • 摘要：通过探讨皮肤致敏的翻译反应过程，归纳出主要的4个目前可以进行检测的关键事件，从考虑作为起始事件的蛋白结合出发，沿路纳入角质细胞的反应、树突状细胞的变化和T淋巴细胞的增殖，对最终的有害结局一皮肤过敏性皮炎进行逐点分析。由于引起皮肤致敏的物质需要经过皮肤的吸收、代谢和活化，所以在引起皮肤致敏反应过程的起始应当追溯到物质与皮肤上的相关蛋白结合，另外，某些半抗原本身对皮肤可能并不引起过敏性反应，当经过皮肤的代谢和与特殊蛋白结合后，最终形成具有引起皮肤致敏的性质。当致敏物质作用皮肤时，首当其冲的是皮肤最外层的角质细胞，可以因此而产生炎性因子和/或细胞活性的变化。基于己有的关键事件节点数据，利用计算机模型整合各个关键目录，联合皮肤致敏的ADME,蛋白结合反应事件、角质细胞反应事件、树突状细胞反应事件和T淋巴细胞的反应事件的结果，最终才能高效、快速和符合实际的准确判断受试物的皮肤致敏性。整合的皮肤致敏判断策略是典型的逐步递进的方法，可能逐级或非逐级对化学品进行评估。这些整合的方法都是伴随着毒理学上可能的某个目标化学品或者化学品类别的假说开始的，这些假说都是基于危害或者风险的。
  • 摘要：本文试图透过TSCA法案本的历史与改革现状，探寻替代方法在美国发展的新动能。EPA在替代方法研究与应用上最具雄心的项目，这主要有两方面动因:EPA面临的监管环境发生了实质的变化。1976年TSCA立法时，EPA面临的问题是PCBs对哈德逊河的污染、CFC对臭氧层的破坏以及PBBs对农作物的污染，人类和环境面对的是大剂量有毒化学品急性暴露的威胁，而如今，人类和环境更多时候是面对垃圾焚烧释放的少量Dioxins，或者少量农药残留等小剂量有毒化学品长期暴露的威胁，而传统毒理测试方法在此表现出一定的不足，因为，EPA在面对此监管环境的变化，主动去寻找更加科学和有效率的测试方法，己备21世纪的监管所用;科学技术本身的发展也为TT21C的目标实现，带来了希望，如系统生物学生物技术以及生物信息学.TSCA法案改革给替代方法发展带来的新机遇TSCA法规的改革，为替代方法的发展，注入新动能:新TSCA特别要求EPA对包括婴幼儿、孕妇和老人等易感人群着重进行保护，而传统的毒理学测试似乎难有更进一步的突破，以提供更具针对性的毒理数据，因而TT21C似乎在此会给带来新的希望;TSCA除了赋予EPA在数据获取更多权利外，也对EPA在化学品风险评估时效性方面设定了时间表，因此，相信EPA会在替代测试方法研究和应用方面迈出更大的步伐.
  • 摘要：毒物代谢动力学通过揭示有毒物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，定量描述循环和靶器官暴露水平，为理解毒物的毒理效应提供物质基础的认识，并在毒物分子、理化性质和生物学效应的桥接中发挥重要作用。在TOX21毒理学评价和风险评估策略中，毒物代谢动力学性质是进行种属、途径、体外一体内间外推和预测必不可少的信息。但由于缺乏成熟可行的毒代体外模型，以及郁沛的体外模型在提供剂量一效应关系方面存在局限性，目前大多数的毒物代谢动力学试验仍以动物为主。与毒物代谢动力学模型和模拟发展缓慢的现状不同，近年来，体外模型和模拟预测模型在新药发现和研发领域得以快速发展和广泛应用，包括跨膜转运、代谢活化、排泄消除模型，这些模型可使用人源性材料或细胞，具有通量高、易控制、重复性好的优点，且适用于机制的研究。在人体预测方面，基于生理的药代动力学模型的价值逐渐获得新药研发和法规监管机构的认可，模型可提供科学和系统的方法预测药物在人体的全身暴露，以及影响血液和器官浓度变化的因素。将这些体外模型扩展应用于毒代动力学的评价，结合PBPK模型或其它体外一体内外推模型，是转化毒代动力学的发展方向之一。本报告以有毒中药活性成分雷公藤甲素为例，介绍以体外模型为主、有限动物实验验证或桥接、以及PBPK模拟预测的转化毒代动力学评价策略和技术。
  • 摘要：目前，由于吸烟者和被动吸烟者可能长期低剂量接触烟草烟气中的化学成分，烟草制品的遗传毒性效应得到了广泛关注及大量研究。烟草烟气是一种复杂的气溶胶，为了更加全面真实地评价烟草制品的体外遗传毒性效应，国内外研究机构和烟草企业在烟气捕集及样品前处理等方面进行了优化，建立了基于不同评价目标的染毒方式。同时，根据遗传毒性测试方法检测的遗传学终点的不同，已经建立了:检测基因突变的Ames试验，LacZ转基因突变测试、小鼠淋巴瘤胸昔激酶测定试验;检测染色体和染色体组畸变的体外微核试验，胞质分裂阻滞微核(双核微核)试验;检测DNA损伤的彗星试验等体外方法。不断创新并发展更多的反映不同损伤机制的表征指标和相应的测试方法，完善补充毒理学数据，识别有害结局路径的关键早期分子事件，为烟草制品的健康风险评估、风险管理及产品研发提供科学客观的证据。

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