甲氨蝶呤及7-羟基甲氨蝶呤浓度监测在儿童急性淋巴细胞白血病药物延迟排泄中的应用

摘要

目的探讨甲氨蝶呤（MTX）及其代谢产物7-羟基甲氨蝶呤（7-OHMTX）浓度监测在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者MTX延迟排泄中的临床应用。方法横断面研究。选择2019年4至8月河北燕达陆道培医院97例ALL患儿,所有患儿共进行了192次大剂量MTX治疗。采集患儿大剂量MTX治疗后停药0、24、48 h外周血标本,用高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测MTX和7-OHMTX的浓度。根据判断延迟排泄的浓度标准,分为正常排泄组（n=149）和延迟排泄组（n=43）。根据年龄分为0～9岁组（n=95）、10～14岁组（n=50）、15～18岁组（n=47）。分析正常排泄组和延迟排泄组之间、不同年龄组之间在停药后不同监测时间点MTX和7-OHMTX浓度差异。根据停药后0 h时MTX和7-OHMTX浓度的受试者工作特征（ROC）曲线,将曲线上约登指数最大一点对应的浓度值设定为预警延迟排泄的警示值。分析大剂量MTX治疗后延迟排泄与不良反应的相关性,以及各种不良反应的发生率。结果延迟排泄组在不同监测时间点的MTX和7-OHMTX浓度均高于正常排泄组,差异均有统计学意义（均P＆0.05）。在本研究使用的治疗方案下,可将0 h时MTX浓度（CMTX-0h）＆148.8 μmol/L和7-OHMTX浓度（C7-OHMTX-0h）＆17.8 μmol/L作为警示值,预警ALL患儿可能发生MTX延迟排泄的敏感度分别为72.1%和97.7%,特异度分别为84.6%和54.4%。MTX延迟排泄与不良反应的发生率呈正相关（r=0.58,P＆0.01）。延迟排泄组肝功能损伤和肾功能损伤发生率分别为32.6%、37.2%,高于正常排泄组的12.8%、3.4%,差异均有统计学意义（均P＆0.05）,其他类型不良反应的发生率在两组之间差异均无统计学意义（均P＆0.05）。不同年龄组间在不同监测时间点的MTX浓度差异均有统计学意义（均P＆0.05）,而7-OHMTX浓度差异均无统计学意义（均P＆0.05）。结论使用HPLC-MS/MS法同时监测血浆中MTX及7-OHMTX浓度可以为ALL患儿大剂量MTX治疗时临床个体化用药和药代动力学研究提供参考。