基于基因表达谱筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的生物标志物与治疗药物

摘要

目的：利用基因表达谱和关联性图谱数据库筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的潜在生物标志物和治疗药物。方法：在GEO（Gene Expression Omnibus）数据库中筛选得到他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞基因表达谱数据集GSE67916和GSE26459,利用R语言和Bioconductor包筛选差异表达基因。Metascape对差异表达基因进行功能注释,Cytoscape构建差异表达基因编码蛋白互相作用网络图并确定核心基因。利用数据集GSE9893验证核心基因在他莫昔芬耐药患者中的表达及与临床预后的关系。最后将差异表达基因导入关联性图谱数据库筛选他莫昔芬耐药的候选治疗药物并进行细胞实验验证。结果：共获得差异表达基因462个,这些基因显著富集于雄激素响应、糖酵解和胆固醇平衡等通路。ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase,ACLY）为乳腺癌他莫昔芬耐药的核心基因,ACLY在耐药患者中的表达水平显著高于敏感患者（P〈0.05）,ACLY低表达患者无复发生存率显著高于高表达患者（P〈0.05）。最终筛选得到匹莫齐特、LY-294002等10种候选治疗药物,经证实LY-294002可有效抑制耐他莫昔芬乳腺癌细胞的增殖。结论：ACLY可作为他莫昔芬耐药的生物标志物。利用基于关联性图谱数据库可快速筛选出他莫昔芬耐药的潜在治疗药物。