治疗人类免疫缺陷病毒Ⅰ型多重耐药性新药——福替沙韦缓释片(fostemsavir extended-release tablets)

摘要

人类免疫缺陷病毒(HIV)是侵袭人类免疫系统的病原体.早在20世纪80年代初期,HIV已被美国科学工作者识别,但未引起美国政府重视.至1999年,全球新感染的HIV患者达到最高峰,累计3.16亿例;至2006年,全世界因HIV患者尚无足够有效治疗药物加以控制,HIV感染者发展至晚期,成为获得性免疫缺陷综合征(AIDS),简称艾滋病.人体免疫系统中最重要的CD4+与T淋巴细胞受到大量破坏,使人体免疫功能丧失,易感染各种疾病和恶性肿瘤,死亡率达峰值,累计死亡达195万例.引起世界各国政要、卫生监管部门和民众高度重视和关注.科学工作者深入调查HIV传染性病原体,并着手研制抗HIV药物.第一个抗HIV逆转录病毒抑制药齐多夫定片于2009年7月23日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市,其后,陆续研制6大类近40多个品种抗HIV药物供临床治疗使用.将不同作用机制抗HIV药物序贯用药或组成复方药物,形成高效抗逆转录病毒疗法(HAART),亦称为鸡尾酒疗法,有效地控制了HIV蔓延和发展.把引起全球谈"艾"色变、死亡率极高的病毒性传染病变成可控可治的慢性传染病.为加强对HIV在全球流行的防控协调,联合国下属6大部门于1996年1月1日在日内瓦成立联合国艾滋病联合规划署(UNAIDS),并分别于2001年和2006年在联合国大会提出《关于艾滋病毒/艾滋病问题的承诺宣言》和《关于艾滋病毒/艾滋病问题的政治宣言》,供各国首脑及其代表审议.2014年7月20日第20届世界艾滋病大会在澳大利亚墨尔本召开,UNAIDS执行主任提出,到2020年实现"90/90/90"目标,即90％HIV携带者知晓自己的状况,90％HIV携带者能接受抗逆转录病毒(ARV)药治疗及90％HIV接受治疗的携带者中检查不到HIV病毒载荷,以及于2030年全球终结HIV感染的愿景.UNAIDS于2020年7月发布《全球艾滋病最新情况》,该报告表明全球抗HIV已取得重大进展.2018年全球新增HIV感染者约170万例,比2010年下降16％.而全球因AIDS相关疾病死亡人数仍高达77万例,要完成到2020年把死亡人数控制在50万以下的目标,困难重重.2018年新增HIV感染病例离至2020年下降75％的全球目标相距甚远.减少新增HIV感染人数、提升治疗可及性、终结AIDS相关死亡进展速度正在放缓.世界卫生组织于2017年7月26日发布《2017年艾滋病病毒耐药性报告》,在亚洲、非洲、拉丁美洲抽查11个国家,有6个国家逾10％服药者体内出现对ARV药物耐药的HIV毒株.一旦超过10％这一阈值,如不采取有效措施,未来5年全球将新增13.5万例死亡和10.5万例新HIV感染者.目前全球3 670万例HIV感染者中,有1 950万例获得ARV药物治疗.出现耐药问题,其原因是感染者无法持续获得高质量ARV药物治疗和护理服务,导致其血液中HIV载量上升,只能改用更昂贵的治疗药物.UNAIDS受慈善基金来源的限制,许多国家难以负担全额费用.出现耐药的感染者也存在将耐药病毒传染给他人的可能性,使情况愈发严重.另一方面,在HAART时代,ARV药物出现治疗失败和耐药性仍然是世界范围内的难题.需要有作用机制不同的新型药物应对此挑战.自十多年前HIV整合酶链转移抑制药问世后,还没有一种新类别的药物加入ARV治疗药物库.福替沙韦(fostemsavir)是HIV融合抑制药,由美国百时美施贵宝(BMS)制药公司研制,对现有的ARV任何药物均有抑制活性.福替沙韦是活性成分替米沙韦(temsavir)的前体药,通过直接与病毒表面的糖蛋白120(gp120)亚基结合,可阻止HIV病毒与宿主免疫系统CD4+T细胞和其他免疫细胞结合,从而抑制HIV感染细胞复制,独特的作用机制使福替沙韦有助于对大多数ARV药物产生耐药性的HIV感染者提高疗效.2014年12月28日,由英、美、日合资的ViiV医药保健公司以14亿美元收购BMS全部在研艾滋病药物.2019年12月5日,ViiV公司向FDA递交福替沙韦缓释片新药上市申请(NDA).FDA授予该药突破性治疗药物资格,并给予快速通道审评待遇.2020年7月2日,FDA批准福替沙韦缓释片上市,商品名为Rukobia?.用于治疗曾经尝试过多种ARV药物疗法,由于耐药性、不耐受性或安全性而未能成功治疗的HIV感染者.该文对福替沙韦缓释片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.