microRNA-124调控NFAT信号通路的机制及其对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响

摘要

肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）以肺血管阻力和肺动脉压力升高为特征的致命性疾病，虽然病理机制尚不完全清楚，但肺动脉平滑肌细胞（pulmonarya arefialsmoothmusclecells，PASMC）在发病早期的异常增生、去分化和迁移对于PAH的形成和发展起到关键作用。诱发PASMC异常增生的因素很多，其中包括肺泡慢性缺氧。近期的研究表明，活化T细胞核因子（NFAT）与PASMC增殖及PAH形成有关联。microRNA（miRNA）是一类小分子非编码RNA，通过与靶基因3’非翻译区特异性结合，使靶mRNA降解或翻译受阻，在转录后水平负调控基因表达。大量的文献已表明，miRNA表达异常与多种人类疾病的发生发展有关，关于miRNA在PAH形成中的异常表达及功能研究最近也有一些报道。例如，miR-21是一个研究报道较多且与PAH有关的miRNA，miR-21在PAH动物模型和PAH患者均有上调。作者发现miR-21通过抑制多个靶基因（PDCIM、Sprouty2和PPARot）促进HPASMC增殖和迁移。miR-210是对氧浓度最敏感的miRNA，直接受控于缺氧诱导因子HIF．1仅，被视为低氧标志物。本课题组报道了miR．210在低氧刺激的HPASMC和PAH小鼠模型显著上调，其功能是通过抑制靶蛋白E2F3使细胞凋亡受阻，从而破坏了细胞增殖与凋亡间的动态平衡，有助于PAH的发生。近期，本课题组从300多个miRNA中发现，miR．124通过抑制多个靶基因（NFATcl，CAMTAlandPTBPl）显著抑制NFAT信号通路活性，降低NFAT去磷酸化和核移位。miR．124还可以使Jurket—T细胞中NFAT依赖性的IL2转录下降。作者发现缺氧引起人原代肺动脉平滑肌细胞中miR．124表达下降这一现象与缺氧下NFAT的激活相对应。功能上，过表达miR一124不仅可以抑制PASMC的增殖，而且i不可以捅对抑制NFAT信异诵政桌雏特PASMC的会什．袅剥．太研穷结票据示miR．124可能且有治疗PAH的港在应用价储．