microRNA-124调控NFAT信号通路的机制及其对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响

摘要

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)以肺血管阻力和肺动脉压力升高为特征的致命性疾病,虽然病理机制尚不完全清楚,但肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMC)在发病早期的异常增生、去分化和迁移对于PAH的形成和发展起到关键作用.诱发PASMC异常增生的因素很多,其中包括肺泡慢性缺氧.近期的研究表明,活化T细胞核因子(NFAT)与PASMC增殖及PAH形成有关联.microRNA(miRNA)是一类小分子非编码RNA,通过与靶基因3'非翻译区特异性结合,使靶mRNA降解或翻译受阻,在转录后水平负调控基因表达.本课题组报道了mlR-210在低氧刺激的HPASMC和PAH小鼠模型显著上调，其功能是通过抑制靶蛋白E2F3使细胞凋亡受阻，从而破坏了细胞增殖与凋亡间的动态平衡，有助于PAH的发生。近期，本课题组从300多个miRNA中发现，miR-124通过抑制多个靶基因(NFATcl，CAMTAl and PTBPI)显著抑制NFAT信号通路活性，降低NFAT去磷酸化和核移位。miR-124还可以使Jurket-T细胞中NFAT依赖性的I12转录下降。作者发现缺氧引起人原代肺动脉平滑肌细胞中miR-124表达下降这一现象与缺氧下NFAT的激活相对应。功能上，过表达miR-124不仅可以抑制PASMC的增殖，而且—还可以通过抑制NFAT信号通路未维持PASMG的分化袁型。本研究结果提示，miR-124可能具有治疗PAH的潜在应用价值。