纤溶酶原激活物抑制剂1 siRNA对大鼠肺纤维化的治疗作用

摘要

目的:观察纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1) siRNA对博来霉素(BLM)诱导的大鼠肺纤维化的治疗作用,并初步探讨其机制.方法:72只Wister大鼠分为4组,即对照组(control组)、BLM组、BLM+非特异siRNA组(BLM +N组)和BLM+ PAI-1 siRNA组(BLM+P组).BLM5 mg/kg气管内滴入制作肺纤维化模型,control 组注入等体积的生理盐水.造模后,于局麻下BLM +P组每周2次气管内注入PAI-1 siRNA 7.5 nmol (0.2 mL)；BLM+N组注入相同剂量的非特异siRNA; control组和BLM组注入等体积的生理盐水,28 d共给药8次.分别于第7d、14 d和28 d每组处死6只,左肺行肺泡灌洗测定PAI-1活性,右中叶肺组织RT-PCR法检测Ⅲ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP-1)的mRNA表达.结果:造模后,7d、14 d和28 d肺泡灌洗液中PAI-1活性持续升高,每周2次气管内注入PAI-1 siRNA可以使肺泡灌洗液中PAI-1的活性降低,与同一时点BLM组比较有明显差异(均P＜0.05)；模型组7d、14 d和28 dⅢ型胶原、α-SMA和TIMP-1的mRNA表达明显增高,BLM +P组3个时点Ⅲ型胶原、α-SMA和TIMP-1的mRNA表达明显减少,分别与同一时点BLM组比较有明显差异(均P＜0.05).结论:每周2次气管内给予PAI-1 siRNA可以持续减少PAI-1表达.PAI-1 siRNA不但直接抑制肺纤维化进展,而且可以打破基质金属蛋白酶及组织抑制因子之间的平衡.