组蛋白去乙酰化酶抑制剂N-(6-氧代-6-(苯氨基)己基)-2-氨基苯甲酰胺类衍生物的设计、合成与活性评价

摘要

目的:设计并合成新型的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并对这些化合物进行生物活性评价筛选与计算机模拟研究.方法:以邻硝基苯甲酸、6-氨基己酸和取代苯胺为原料,合成10个具有同一新型锌离子螯合基团的目标化合物,并以MTT法评价化合物对细胞A549,HepG2,HeLa-570,WI-38的抑制活性,对筛选出活性好的化合物进行细胞周期与细胞凋亡实验,以检测化合物的周期阻滞作用与诱导凋亡能力,进行分子对接与动力学模拟实验,进一步展示化合物与配体的对接构象.结果:e3对Hep-G2的活性与阳性对照物SAHA相当(1.9 μmol· L-),且e3对正常细胞的毒性更低;e3对Hep-G2细胞G0/G1期具有较强的阻滞和一定程度的诱导细胞凋亡的双重作用;e3与HDAC的对接构象与SAHA的构象高度一致.结论:本研究设计的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有较好的抑制肿瘤细胞增殖活性,对正常细胞具有较低的毒性,是一类新型锌离子螯合基团的HDAC抑制剂,值得进一步研究.