超饱和体系改善阿昔洛韦脂肪酸酯前体药物的透皮递送

摘要

目的:制备亲脂性阿昔洛韦(ACV)前体药物的超饱和体系,增加ACV的皮肤生物利用度.方法:采用酸酐酰化法合成ACV的乙酸酯(ACV-Ace)、丁酸酯(ACV-But)和己酸酯(ACV-Hex)等3种ACV前体药物.使用核磁共振氢谱、高分辨质谱确证ACV及3种ACV前体药物的结构;采用超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法测定ACV及3种ACV前体药物的浓度,并计算其在不同体积分数的丙二醇-水溶液中的饱和溶解度,筛选出超饱和体系形成潜力最大的化合物.通过共溶剂法制备该化合物的超饱和体系,并采用光学显微镜观察羟丙基甲基纤维素E3(HPMC E3)对其物理稳定性的影响.采用立式Franz扩散池研究超饱和度(DS)和HPMC E3对该超饱和体系在离体猪皮上作用1 h后药物皮肤蓄积量的影响,采用冷冻层切-分层定量法测定使用上述超饱和体系和上市阿昔洛韦乳膏1 h后药物在离体猪皮中的分布情况.结果:3种ACV前体药物均被成功合成.建立的定量方法符合生物样品分析要求.在3种前体药物中,ACV-Hex显示出最小的水饱和溶解度[(0.5±0.0)mmol/L]和最大的丙二醇饱和溶解度[(53.4±14.2)mmol/L],具备形成具有较高DS的超饱和体系的潜力.在10％丙二醇-水体系中,HPMC E3的加入可保证DS不超过4的ACV-Hex超饱和体系在1 h内保持物理稳定.含有HPMC E3的DS为4的ACV-Hex超饱和体系作用1 h后的总皮肤蓄积量(ACV+ACV-Hex)高于DS<4或不含HPMC E3的ACV-Hex超饱和体系作用后的总皮肤蓄积量;另外,上述超饱和体系渗透进入基底表皮层(皮肤厚度为100～160μm)的ACV量显著高于上市药品阿昔洛韦乳膏(P<0.05).结论:ACV的亲脂性前体药物ACV-Hex可在HPMC E3存在下,于10％丙二醇-水体系中形成稳定的DS为4的超饱和体系;其作用于离体皮肤1 h后可在基底表皮层蓄积较高浓度的ACV,可能对局部治疗单纯疱疹病毒皮肤感染具有一定价值.