中国医学科学院血液学研究所干细胞移植中心侵袭性真菌感染的危险因素及预后分析

摘要

[研究背景]
　　 侵袭性真菌感染（IFI）是血液系统疾病，尤其是血液系统恶性肿瘤、重型再生障碍性贫血及造血干细胞移植病例（HSCT）的重要并发症之一，也是影响上述疾病疗效的重要危险因素。随着血液病治疗策略的调整、干细胞移植模式的转变及抗真菌预防策略的变化，IFI的发生率及发病特点正在发生变化。随着化疗强度的增加及移植方式的转变，IFI发生率有增高的趋势。另一方面，随着半乳甘露聚糖（GM）实验的开展，部分病例可以得到早期诊断和治疗，并且近年来不断有新的抗真菌药物应用于临床，IFI病例的总体预后得以改善。中国医学科学院血液学研究所干细胞移植中心主要收治血液系统恶性肿瘤，并开展大量的造血干细胞移植病例工作，病区具有较高的IFI发生率，我们前期的研究表明，异基因造血干细胞移植病例，IFI1年累积发生率为18.7％。
　　 [研究目的]
　　 1.评估移植中心IFI发生率和危险因素，分析IFI诊断后的转归及影响因素。
　　 2.分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）病例的IFI发生率及危险因素
　　 3.评价IFI病例接受次级预防的效果，并分析预防失败的危险因素。
　　 [方法]
　　 1.病例入选和排除标准：2007年1月至2008年12月在移植中心住院，时间≥2周的病例。观察这部分病例2007年1月1日后所有治疗及感染情况。排除标准：2006年进行造血干细胞移植，持续住院延续至2007年的病例。
　　 2.IFI诊断按照EORTC/MSG标准（2008，修订版）；IFI疗效参照实体瘤治疗反应评估标准（RECIST）。
　　 3.统计学：分类变量的组间比较应用卡方检验（Fisher精确检验）；IFI危险因素的分析应用逻辑回归，应用递归分割分析IFI高危人群；发生率的计算应用累积发生率，组间比较应用Gray回归；预后分析应用Kaplan-Meire生存分析，组间比较应用log-rank检验，危险因素分析应用Cox比例风险模型，与时间相关的危险因素的分析应用时间依赖变量。P值取双侧界值0.05，统计学软件应用R2.10.1。
　　 [结果]
　　 1.按照治疗数（化疗、移植或单次住院）计算IFI发生率及危险因素分析：2007年1月至2008年12月，符合标准的治疗数共1048例次（病例数451），HSCT病例随访至移植后42天。共计诊断IFI93例，其中确诊6例，临床诊断52例，疑诊35例，IFI总体发生率8.87/100次治疗。应用逻辑回归进行单因素及多因素分析发现，年龄（OR1.024，95％CI1.009.1.040，P=0.002）、性别（女性，OR.1.589，95％CI1.018-2.488，P=0.04）、粒细胞缺乏时间（以下简称粒缺，OR1.028，95％CI1.014-1.042，P<0.0001）及活动性疾病（OR2.620，95％CI1.608-4.268，P=0.0001）均为IFI的独立危险因素。递归分割分析发现下列两群病例为IFI高危人群：1）活动性疾病，粒缺时间≥58天（7/12，58.3％）；2）活动性疾病，粒缺时间<58天，年龄≥33岁（40/208，19.2％：其中女性27.1％）。
　　 2.IFI累积发生率：上述451例病例，以入院为观察起点，随访至2010年3月30日，中位随访时间260（14-1100）天，共111例发生IFI，其中确诊7例，临床诊断64例，疑诊40例，1年累积发生率27.1％。随访期末，107例死亡，IFI相关死亡19例，1年累积死亡率24.0％，IFI相关死亡5.4％。
　　 3.IFI病例诊断后生存：IFI诊断后中位随访168（2-1048）天，死亡31例，IFI相关死亡19例，其中12例发生于诊断后42天内。6周、12周生存率分别为85.6％、83.4％，6周及12周IFI相关死亡率分别为12.4％、13.5％。确诊和临床诊断病例6周IFI相关死亡率高于疑诊病例（16.6％vs5.1％，P=0.006）。
　　 4.allo-SCT病例IFI发生率：上述451例病例，无IFI病史并接受allo-SCT的有94例，以移植日为观察起点，随访至2010年3月30日，中位随访时间510（26-1100）天。随访期末发生IFI18例，其中确诊2例，临床诊断11例，疑诊5例，IFI中位诊断时间为移植后110（13-840）天，一年累积发生率18.3％。随访期末，31例死亡，IFI相关死亡8例，1年总体死亡率30.6％，IFI相关死亡8.7％。危险因素分析发现，并发Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病（aGVHD）的病例IFI发生率有增高趋势（6/17 vs12/77，P=0.051）。
　　 5.IFI病例次级预防疗效分析：57例IFI病例接受进一步化疗/移植治疗，总治疗数149例次，其中异基因移植13例次，自体移植11例次，化疗125例次。这些病例治疗期间均接受抗真菌预防，主要预防药物为伊曲康唑（n=21）和伏立康唑（n=33）。中位随访时间120（12-1080）天，以影像学为主要评价标准，11例次治疗中发生IFI预防失败，其中allo-HSCT5例次，化疗6例次，防失败率7.4/100次治疗，1年累积发生率24.5％。随访期末，11例预防失败病例中死亡2例，失访4例，存活6例。多因素逻辑回归分析发现：大剂量皮质激素（OR13.5，95％CI3.09-58.6，P=0.0005）及粒缺时间≥14天（OR7.47，95％CI1.69-32.9，P=0.008）为IFI预防失败的独立危险因素。递归分割分析发现次级预防失败的高危人群为：粒缺时间≥28天或者粒缺时间7～28天而应用大剂量皮质激素的病例，其中应用大剂量皮质激素并且粒缺时间≥14天的病例风险最大。
　　 [结论]
　　 1.IFD发生率8.87/100次治疗，1年累积发生率27.1％；危险因素包括年龄、性别、粒缺时间、活动性疾病；粒缺时间≥58天的活动性疾病病例及年龄≥33岁、具有活动性疾病的病例是IFI的高危人群。
　　 2.allo-HSCT早期IFI发生率不高，1年累积发生率18.3％，低于总体发生率。
　　 3.IFI预后较好，12周生存率及IFI相关死亡率分别为83.4％及13.5％：确诊和临床诊断病例IFI相关死亡率高于疑诊病例。
　　 4.次级预防效果较好，1年预防失败率24.5％，不影响后续化疗或移植；使用大剂量皮质激素及粒缺时间≥14天是IFI预防失败的独立危险因素；粒缺时间≥14天并应用大剂量皮质激素的病例预防失败的风险最高。

目录

文摘

英文文摘

第一部分 侵袭性真菌感染的总体发生率、危险因素及预后分析

前言

病例和方法

结果

讨论

结论

第二部分 异基因移植病例IFI危险因素及预后分析

前言

病例和方法

结果

讨论

结论

第三部分 IFI病例次级预防的疗效及危险因素分析

前言

病例和方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述

参考文献

附录

附录1 英文缩略词表

附录2 在学期间发表的文章

致谢