松香衍生物具有不同抗肿瘤机制以及含Map的内吗啡肽类似物不引起细胞耐受和依赖

摘要

在本论文的研究中，我们报道了一系列脱氢松香酸(DHA)衍生物的抗肿瘤活性，在脱氢松香酸的C18位置通过硫脲连接键引入不同的侧链基团。令人高兴的是，这些脱氢松香酸衍生物对人类多种癌症细胞都有明显的细胞毒性。我们发现化合物4既可以在高浓度条件下通过破坏细胞膜在短时间内杀死细胞，又可以在低浓度条件下诱导细胞凋亡。但是化合物5，将奎尼丁作为功能基团利用硫脲键连接到脱氢松香酸上，只能通过诱导细胞凋亡而杀死细胞。并且，所有具有抗肿瘤活性的衍生物主要是通过激活线粒体依赖的途径而诱导细胞凋亡的。有趣的是，与其他脱氢松香酸衍生物相比较，化合物5在不但具有最好的抗肿瘤活性而且对正常细胞没有毒副作用。因此，化合物5可以作为一个较好的候选化合物进而继续被研究开发成为很好的抗肿瘤药物。　　对于多数肿瘤患者，可以利用阿片类药物或者阿片类药物与其他辅助药物一起来有效的治疗由肿瘤带来的重度疼痛。所以我们合成了一系列含有非天然氨基酸(Map)的内吗啡肽类似物。并且，我们还将Dmt1，(R/S)-βPro2和(ph)Map4/(2-fury1)Map4引入到类似物中。利用亲和实验和功能试验对这些类似物进行了检测和比较。与内吗啡肽相比较，大多数类似物与μ阿片受体具有较高的亲和力。通过cAMP累积实验和ERK磷酸化实验可以证明这些类似物具有激动剂特性。在这些新和成的类似物中，Dmt1-(R)-βPro2-Trp3-(2-fury1)Map4，类似物8对μ阿片受体的亲和活性最高，其亲和力已经达到皮摩尔级别(Kiμ=3.72 pM)。cAMP累积实验表明，这个类似物具有极其强的抑制细胞内cAMP累积的能力，达到了亚皮摩尔级别(EC50=0.0420 pM，Emax=99.5%)。ERK磷酸化实验还被用来阐述类似物激活受体后，进而引起受体脱敏，内吞和复敏的程度。我们发现，与内吗啡肽1相比，类似物8可以引起几乎相同程度的受体脱敏和受体内吞。并且也显示了较明显的受体复敏。这就说明，类似物8可以作为较好的候选药物用于疼痛的治疗。

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