凝血因子Ⅹa抑制剂利伐沙班的合成

摘要

静脉血栓栓塞是当今社会的一个重要的公共健康问题，由于具有很高的发病率和死亡率，与中风和缺血性心脏病并称全球致死率和致残率最高的三大疾病，而患病后出现的长期的并发症，则给卫生保健系统带来了沉重的社会经济负担。　　利伐沙班是全球第一个可供口服的Ⅹa因子直接抑制剂，主要用于膝或髋关节置换术后静脉血栓栓塞的预防。因具有生物利用度高，药效持久，每天只需服药一次，且治疗窗宽，无需进行常规凝血功能的监测和剂量调整等优点，是目前最具发展前景的抗静脉血栓栓塞药物之一。　　在分析利伐沙班合成文献的基础上，我们根据其五元噁唑烷酮环构建方法的不同设计和探索了两条合成路线。　　路线一：以乙醇胺和氯乙酸乙酯为起始原料，经环合， Goldberg藕联，还原，氨基保护，环合，亲核取代，肼解，酰化，得到利伐沙班。该路线经八步制备得到利伐沙班，在五元环环合过程用氢化钠和氯化锂代替传统方法中价格较高的有机锂试剂，操作简便，条件温和可控。　　路线二：以乙醇胺和氯乙酸乙酯为起始原料，经环合， Goldberg藕联，溴代，Goldberg藕联，肼解，酰化，得到利伐沙班。该路线经两步Goldberg藕联反应，六步制备得到利伐沙班，操作简便，合成步骤少，条件温和可控。　　两条合成路线中所有产物的1H-NMR、13C-NMR数据和终产物的旋光度数据与文献一致。

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前言

1 传统的抗静脉血栓栓塞药物

1.1 肝素类药物

1.2 维生素K拮抗剂

2 新一代抗静脉血栓栓塞药物

2.1 凝血酶直接抑制剂

2.2 Ⅹa因子直接抑制剂

2.3 利伐沙班——第一个可口服的Ⅹa因子直接抑制剂

第一章 合成路线设计

1 研究进展

1.1 中间体经氨基保护后构建五元环

1.2 中间体经手性环氧丙烷开环衍生物构建五元环

1.3 中间体通过异氰酸酯构建五元环

2 合成路线设计

2.1 经中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮合成路线设计

2.2 分段合成路线设计

第二章 结果与讨论

1 合成路线一

1.1 3-吗啉酮（2）的合成

1.2 4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮（3）的合成

1.3 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（4）的合成

1.4 4-(3-氧代吗啉基)苯基氨基氨基甲酸酸苄酯（5）的合成

1.5 (R)-4-(4-(5-氯甲基-2-氧代噁唑烷酮-3-基)苯基)-3-吗啉酮（6）的合

1.6 (S)-2-(2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)噁唑烷-5-基甲基)异吲哚

1.7 (S)-4-(4-(5-氨甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-3-吗啉酮（8）的合成

1.8 利伐沙班（1）的合成

2 合成路线二

2.1 4-苯基-3-吗啉酮（9）的合成

2.2 4-(4-溴苯基)-3-吗啉酮（10）的合成

2.3 (R)-5-氯甲基-2-噁唑烷酮（11）的合成

2.4 (R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮（12）的合成

2.5 化合物7的合成

2.6 利伐沙班（1）的合成

全文总结

第三章 利伐沙班的合成

1 试剂与仪器

1.1 试剂

1.2 仪器

2 实验部分

2.1 利伐沙班合成路线一

2.2 利伐沙班合成路线二

参考文献

附图

文献综述:利伐沙班合成路线研究进展

致谢

攻读硕士学位期间发表的论文