新诊断2型糖尿病Incretin分泌模式及Acarbose对其影响的初步探讨

摘要

与静脉输注相比，口服等量的葡萄糖可促使更多胰岛素释放，提示口服营养物质可通过肠源性信号产生肠促胰岛素(Incretin)从而作用于胰岛促进胰岛素分泌。研究发现口服葡萄糖后70％的胰岛素分泌是由于肠促胰岛素的影响，肠促胰岛素主要包括胰高血糖素样肽1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose—dependent insulinotropic ploypeptide，GIP)。 GLP-1是由前胰高血糖素原(preproglucagon)转译而成，并由下消化道(回肠和结肠)L细胞在食物摄入后刺激分泌，GIP则是由近端消化道(十二指肠和空肠上段)的K细胞分泌。肠促胰岛素的生物活性包括刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌和生物合成，抑制胰高糖素分泌以及抑制食欲和胃排空，对脂肪细胞的生物学行为也存在一定影响。国外大量研究表明肠促胰岛素与2型糖尿病(T2DM)的发生发展密切相关。 研究显示在2型糖尿病患者中，肠促胰岛素的分泌是明显受损的。这种分泌缺陷表现为混合餐刺激的GLP-1分泌减少，对胰岛素的调节能力减退，GIP的水平正常或升高，但GIP介导的胰岛素二相分泌缺失。2型糖尿病患者中由于肠促胰岛素缺陷而导致的病理生理变化仍未完全阐明。目前国内尚缺乏国人2型糖尿病的肠促胰岛素分泌模式的资料，国人与欧美人的饮食结构也不同，这是否会导致肠促胰岛素的分泌模式不同还不清楚。 使用外源性GLP-1可以促进胰岛素分泌，降低胰高糖素(Glucagon)水平，可降低2型糖尿病患者的高血糖，由于大部分L细胞分布在下消化道，故通过增加到达下消化道的食物量也可促进GLP-1的分泌。阿卡波糖(Acarbose)能延缓碳水化合物的吸收而使到达下消化道的食物的数量增加，故也可能对GLP-1的分泌有影响。 另外，阿卡波糖是否存在延缓糖吸收以外与肠促胰岛素相关的降糖机制？既往有研究显示，正常人使用阿卡波糖，餐后GLP-1的刺激性分泌是持续增多的，但在2型糖尿病患者中的研究结果有不同。至今国内外未见报道阿卡波糖是否存在独立于延缓食物吸收外影响肠促胰岛素分泌的作用。 本研究通过随机对照和自身对照研究国人不同糖耐量人群的肠促胰岛素分泌模式，观察口服阿卡波糖对新诊断2型糖尿病患者在不同食物负荷(葡萄糖或混合餐)后肠促胰岛素分泌的影响，并初步探讨其可能的机制和影响因素。以期为阐明阿卡波糖治疗2型糖尿病的作用机制提供新的依据。 研究目的: 1、了解糖耐量正常者的肠促胰岛素分泌模式，观察口服葡萄糖和混合餐负荷后其分泌模式的异同 2、探讨新诊断T2DM及IGT患者肠促胰岛素分泌模式的变化特点 3、了解阿卡波糖干预对新诊断T2DM患者肠促胰岛素分泌模式的影响，并探讨可能的机制 研究方法: 1、试验分组： 正常糖耐量组：14例，其中男7例，女7例；2型糖尿病组：按照随机数余数分组法随机分为两组，一组为葡萄糖负荷组，入选11例，男4例，女7例；另一组为混合餐负荷组，入选12例，男9例，女3例。IGT葡萄糖负荷组：共入选12例，男5例，女7例。 2、观察项目： 指标一：空腹12h，次日清晨8时测量身高，体重，血压，腰臀围；抽血测肝肾功能、血脂、糖基化血红蛋白。 指标二：空腹及葡萄糖或混合餐后15，30，60，90和120分钟的血糖、胰岛素、C肽及GIP、GLP-1及Glucagon。 指标三：HOMA—IR，ISIced，MBCI，△I30/△G30，△I60/△G60，2小时的血糖、胰岛素、C肽、GIP、GLP-1及Glucagon曲线下面积 (1)所有受试者检测指标一。随后，正常糖耐量组、T2DM葡萄糖负荷组、IGT葡萄糖负荷组口服75g葡萄糖，检测指标二；T2DM混合餐负荷组进食混合餐(总热量370kcal，碳水化合物占74％，蛋白质占7％，脂肪占19％)，检测指标二 (2)一周后，正常糖耐量组进食混合餐；T2DM混合餐负荷组进食混合餐及阿卡波糖100mg；T2DM葡萄糖负荷组口服75g葡萄糖及阿卡波糖100mg(拜糖平，德国拜耳公司)，各组均测定指标二 (3)通过相应实验数据计算指标三 3、统计分析： 正态分布资料数据以均数±标准误表示，非正态分布资料取其自然对数，使之正态化后进行分析。配对数据用配对t检验，正态分布变量多组间比较采用单因素方差分析及两两组之间独立T检验。P值显著性水准均为0.05。全部统计分析用SPSS13.0统计软件完成。相关分析用多元线性回归分析计算。 结果: 1.正常糖耐量组葡萄糖负荷后GLP-1的分泌呈双时相，基础值37.02±3.95pmol/L，第一峰值为39.79±5.79pmol/L，在糖负荷后15分钟；第二峰值为33.18±3.72pmol/L，在60分钟，120分钟回落到31.20±5.17pmol/L。混合餐时GLP-1基础值35.90±3.08 pmol/L，餐后无明显峰值。 葡萄糖负荷后GIP的分泌也呈双时相，基础值29.83±3.85pmol/L，第一个峰值为45.09±4.67pmol/L，在糖负荷后15分钟，第二个峰值59.66±11.73 pmol/L，在120分钟。混合餐后第一个峰值(15分钟)为71.69±14.19pmol/L(P<0.05)，第二个峰值为55.35±13.19 pmol/L，在混合餐后90分钟。 2.葡萄糖负荷后，正常糖耐量组、IGT组、T2DM组的GLP-1和GIP的基础值和AUC无显著性差异。但与正常糖耐量组比较IGT组的GLP-1第一峰值下降，T2DM组第一峰值消失，两组的第二高峰时间均后移；IGT组GIP第一峰值(70.21±10.84VS45.09±4.67pmol/L)相对升高(P=0.069)，T2DM患者GIP第二峰值(76.48±13.61 VS59.66±11.73pmol/L)相对升高(p=0.055)，达峰时间提前。IGT组胰岛素30分钟下降、120分钟升高，T2DM组15、30分钟胰岛素下降。 3.T2DM组患者在服用阿卡波糖葡萄糖负荷后GLP-1、GIP、血糖、胰岛素和胰高血糖素无明显变化。 服用阿卡波糖混合餐后30分钟的GIP下降(128.90±54.54 VS46.27±9.09pmol/L)(P<0.01)、AUCGIP下降(507.96±165.39 VS303.28±81.49 pmol·min/L)(P<0.05)、GIP峰值(128.90±54.54 VS96.47±36.79pmol/L)下降(P<0.05)，达峰时间后移；GLP-1水平无明显差异(P>0.05)，但达峰时间推后；血糖降低，餐后胰岛素、C肽和胰高血糖素降低，ISIced升高(21.92±1.63 VS36.49±2.87)(P<0.01)。 结论: 1.本研究正常糖耐量组葡萄糖负荷后GLP-1的分泌呈双时相，混合餐负荷后GLP-1无明显峰值。两种负荷后GIP均呈双时相分泌。 2.葡萄糖负荷中，正常糖耐量、IGT和T2DM三组的GLP-1和GIP基础值和AUC无显著性差异；但随着糖代谢异常加重，GLP-1第一峰值下降到消失，GIP峰值逐渐升高。 3.阿卡波糖对新诊断T2DM患者葡萄糖负荷后GLP-1和GIP水平无明显影响，但阿卡波糖使混合餐后的GIP水平降低，提示阿卡波糖可能对肠促胰岛素分泌无直接的作用，但可通过延缓食物的吸收而影响肠促胰岛素的分泌。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英文缩写词汇表

声明

前言

目的

材料与方法

结果

讨论

结论

展望

参考文献

附表

附录

致谢