第一部分肝动脉栓塞化疗为主治疗不可切除肝癌的长期随访和预后分析;第二部分肝癌新生血管与复发转移关系的研究

摘要

本文对肝动脉栓塞化疗为主治疗不可切除肝癌的长期随访和预后分析及肝癌新生血管与复发转移关系进行了研究。文章分为两个部分：
　　 第一部分：肝动脉栓塞化疗为主治疗不可切除肝癌的长期随访和预后分析。
　　 背景：肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗不可切除肝癌能延长生存时间，但其适应症尚未明确。本研究的目的是从首次栓塞化疗术前及术中变量中寻找预后因素。
　　 方法：回顾性分析以栓塞化疗为起始治疗的1569例不可切除肝癌的病例资料。寿命表法计算生存率。对单因素分析中P值小于0.05的栓塞化疗术前及术中因素进行Cox比例风险模型分析。
　　 结果：本组病例的中位生存时间和1-、2-、3-、4-、5-、10-和12年生存率分别为10.37月和47％、24％、17％、12％、10％、7％和4％。单因素分析中与预后相关的因素如下：年龄、乙肝病毒状态、甲胎蛋白、谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、腹水、Child-Pugh分期、肿瘤侵及左右半肝、肿瘤数目、肿瘤最大径、肿瘤包膜、肿瘤侵犯血管、局部淋巴结转移和TNM分期。但多因素分析表明只有局部淋巴结转移、腹水、凝血酶原时间、总胆红素、肿瘤侵犯血管、乙肝病毒状态、甲胎蛋白、肿瘤最大径、肿瘤包膜和肿瘤数目是独立预后因素；腹水、凝血酶原时间、总胆红素能用Child-Pugh分期代替。结论：肿瘤状态、肝储备功能、甲胎蛋白和乙肝病毒状态是栓塞化疗治疗不可切除肝癌的独立预后因素。远处转移可能并不是栓塞化疗的禁忌症。综合治疗能延长栓塞化疗治疗患者的生存时间。
　　 第二部分：基础研究肝癌新生血管与复发转移关系的研究。
　　 背景：随着索拉非尼被批准用于治疗晚期肝癌，分子靶向治疗越来越受到重视，其中的许多药物靶向肿瘤新生血管，但总体疗效尚不理想。为进一步提高疗效，本研究探讨了肝癌不同类型微血管密度和根治性切除病例的预后以及螺旋CT双期扫描表现的相关性；靶向肝癌新生血管化合物IBN-65对裸鼠模型中肝内微转移瘤的作用。
　　 方法：对55例根治性切除小肝癌的石蜡标本进行连续切片，分别行CD31、CD34、SMA免疫组化染色，分析不同标志物血管的微血管密度和微血管面积。用中位数将不同类型的微血管密度和微血管面积分为低组和高组，累积生存时间的计算采用Kaplan-Meier方法，并使用Log-rank进行分析；对可能的预后因素使用Cox回归模型进行多因素分析。采用双变量相关分析(Bivariate)方法分析螺旋CT动脉期CT值、门脉期CT值、动-门脉期的CT差值和不同类型微血管密度及微血管面积的相关性。建立人肝癌裸鼠术后微转移瘤模型；术后2周随机分为3组，分别为生理盐水组、IBN-650.4 mg/kg体重组、IBN-650.8 mg/kg体重组，每3天腹腔给药1次，共2周，以了解IBN-65对肝癌微转移瘤的作用。
　　 结果：多因素分析提示CD31表达血管的微血管密度是根治性切除病例的独立预后因素，微血管密度高组预后较好。其他类型血管的微血管密度和预后无关。CD34表达血管的微血管密度和螺旋CT动脉期CT值正相关；SMA表达血管的微血管面积和螺旋CT门脉期的“洗脱”正相关。IBN-650.8mg/kg体重组能抑制裸鼠肝内微转移瘤的生长，但不能抑制肺转移的发生；IBN-65对正常小鼠肝细胞的损害不明显。
　　 结论：CD31表达血管的微血管密度能预测根治性切除肝癌患者的预后。肝癌螺旋CT动脉期增强和肝癌的窦状毛细血管化有关；门脉期的“洗脱”和不成对血管有关。IBN-65能抑制裸鼠肝内微转移瘤的生长，但安全、有效剂量范围较窄，需进一步改进生产工艺。

目录

声明

引言

第一部分临床研究 肝动脉栓塞化疗为主治疗不可切除肝癌的长期随访和预后分析

文摘

英文文摘

前 言

材料与方法

结 果

讨论

第二部分基础研究 肝癌新生血管与复发转移关系的研究

文摘

英文文摘

第一章肝癌微血管密度和螺旋CT表现及预后的相关性

1.1材料

1.2方法

1.3结果

1.4讨论

1.5结论

第二章IBN-65抑制肝癌术后复发转移的初步研究

2.1材料

2.2方法

2.3结果

2.4讨论

2.5结论

附图

第三部分综述 Angiogenesis:multiple masks in hepatocellular carcinoma and liver regeneration

参考文献

攻读博士学位期间发表论文及参与的主要研究课题

致谢