地塞米松磷酸钠注射液的杂质研究和制剂影响因素探讨

摘要

地塞米松磷酸钠属糖皮质激素类药物，主要用于治疗过敏性与自身免疫性炎症等疾病，因其疗效显著且价格低廉，在临床上广泛应用，曾有“皮质激素类药物之王”的美誉。地塞米松磷酸钠注射液是地塞米松磷酸钠的灭菌水溶液，上世纪末，国内有研究者发现，因国产地塞米松磷酸钠原料与进口原料的工艺不同，国内企业改用国产原料生产的产品出现白点、沉淀、变色等问题，原因为地塞米松磷酸钠水解生成了几乎不溶于水的地塞米松，地塞米松易被氧化，使药液变色。众多学者和生产企业对如何防止高温和pH值变化引起地塞米松磷酸钠水解进行了重点研究，对地塞米松磷酸钠注射液的杂质研究关注较少。
　　《中国药典》（2010年版二部）首次增订了地塞米松磷酸钠注射液的有关物质检查，对地塞米松、杂质Ⅰ以及其他杂质的限度做出规定。药品检验机构对市售地塞米松磷酸钠注射液的抽样结果显示，多家企业多批次地塞米松磷酸钠注射液的“有关物质超标”、“含量测定结果低于标准规定”，其中杂质Ⅰ明显超出规定限度，有些产品中杂质Ⅰ超限度值高达10倍，严重影响药品质量。这一明显杂质在现行的中国药典中并未说明其化学结构、理化性质及产生来源，且杂质Ⅰ的生理毒性未知，对药品的安全性构成了极大威胁。
　　本课题依据《中国药典》（2010年版二部）质量标准，经实验全面分析了地塞米松磷酸钠原料药和9家企业共12批次地塞米松磷酸钠注射液的产品质量，证实杂质Ⅰ非原料药引入，而是由制剂配方或工艺过程引入。研究分析了强制降解条件下加与不加抗氧剂亚硫酸氢钠对地塞米松磷酸钠的有关物质的影响，实验表明加亚硫酸氢钠的样品溶液经热破坏出现较明显的杂质Ⅰ。采用液相色谱-电喷雾-四级杆-飞行时间质谱技术(HPLC-ESI-Q-TOF-MSn)初步推测了杂质Ⅰ的化学结构及来源，证明杂质Ⅰ为地塞米松磷酸钠与亚硫酸氢钠加热后反应产物。依据Q-TOF-MS的分析结果，以地塞米松磷酸钠和亚硫酸氢钠为起始原料，经加成反应合成杂质Ⅰ，利用杂质Ⅰ与地塞米松磷酸钠的溶解度差异得到杂质Ⅰ粗品，再采用制备液相色谱法进行纯化，得到的杂质Ⅰ采用面积归一化法计算纯度为96％以上。经紫外光谱法、红外光谱法、高分辨质谱技术、核磁共振技术对杂质Ⅰ进行了结构鉴定，获得了其化学结构等基本信息，并开展动物试验初步证明了杂质Ⅰ无明显生理毒性。依据《中国药典》（2010年版二部）和美国药典（USP35-NF29）优化方法测定了杂质Ⅰ对地塞米松磷酸钠的相对响应因子，两方法测定值基本一致，证明杂质Ⅰ检查应采用加校正因子的自身对照法；采用地塞米松磷酸钠加亚硫酸氢钠的热破坏方法配制系统适用性溶液，旨在对杂质Ⅰ定位，为完善杂质Ⅰ控制提供依据。采用模拟制剂工艺考察了制剂配方及工艺流程中影响产品质量的多种因素，为产品的工艺优化提供参考。实验证明不同亚硫酸盐类抗氧剂均可与主药反应生成杂质Ⅰ，活性炭对地塞米松有较强吸附作用，丙二醇有助于维持注射液稳定性，加热灭菌、充氮工艺会影响地塞米松磷酸钠注射液的质量和稳定性。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 药品质量分析

1．1．1 药物杂质定义和分类

1．1．2 杂质的检查方法

1．1．3 药品安全与杂质控制

1．2 药物与辅料的相容性

1．2．1 药剂辅料简介

1．2．2 药物与辅料相互作用

1．3 课题研究背景和意义

1．4 课题研究工作

第二章 地塞米松磷酸钠原料药及其注射液的质量考察

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 实验材料和仪器

2．2．2 实验条件

2．2．3 实验方法

2．3 结果与讨论

2．3．1 地塞米松磷酸钠原料药的检测结果及分析

2．3．2 地塞米松磷酸钠注射液的检测结果及分析

2．4 本章小结

第三章 地塞米松磷酸钠注射液杂质谱分析与杂质Ⅰ来源初探

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 实验材料和仪器

3．2．2 实验条件

3．2．3 实验方法

3．3 结果与讨论

3．3．1 破坏试验结果分析

3．3．2 杂质Ⅰ和未知杂质的质谱解析

3．4 本章小结

第四章 地塞米松磷酸钠注射液中杂质Ⅰ的制备与纯化

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 实验材料和仪器

4．2．2 实验条件

4．2．3 实验方法

4．3 结果与讨论

4．3．1 影响杂质合成的因素

4．3．2 薄层色谱法制备杂质Ⅰ

4．3．3 制备液相色谱法制备杂质Ⅰ

4．4 本章小结

第五章 地塞米松磷酸钠注射液中杂质Ⅰ的定性研究

5．1 引言

5．2 实验部分

5．2．1 实验材料和仪器

5．2．2 实验条件

5．2．3 实验方法

5．3 结果与讨论

5．3．1 杂质Ⅰ的紫外光谱表征

5．3．2 杂质Ⅰ的红外光谱表征

5．3．3 杂质Ⅰ的质谱表征

5．3．4 杂质Ⅰ的核磁共振谱表征

5．3．5 杂质Ⅰ的生理毒性

5．4 本章小结

第六章 地塞米松磷酸钠注射液的质量影响因素探讨

6．1 引言

6．2 实验部分

6．2．1 实验材料和仪器

6．2．2 实验条件

6．2．3 实验方法

6．3 结果与讨论

6．3．1 地塞米松磷酸钠注射液生产工艺选择

6．3．2 抗氧剂对制剂稳定性的影响

6．3．3 活性炭对制剂稳定性的影响

6．3．4 丙二醇对制剂稳定性的影响

6．3．5 加热充氮对制剂稳定性影响

6．4 本章小结

第七章 地塞米松磷酸钠注射液的质量控制方法研究

7．1 引言

7．2 实验部分

7．2．1 实验材料和仪器

7．2．2 实验条件

7．2．3 实验方法

7．3 结果与讨论

7．3．1 中国药典方法测定相对响应因子

7．3．2 美国药典方法测定相对响应因子

7．3．3 杂质Ⅰ的定位溶液

7．4 实验小结

第八章 总结与展望

致谢

硕士期间已发表或待发表的论文

参考文献

附录