一种肿瘤血管阻断剂Vadimezan关键中间体的合成工艺研究

摘要

肿瘤血管阻断剂(vascular disrupting agents,VDAs)是一类能快速且选择性破坏恶性肿瘤新生血管从而达到治疗癌症目的的药物，Vadimezan(ASA404,DMXAA)，化学名为5,6-二甲基占吨酮-4-乙酸，为一类小分子肿瘤血管破坏剂，用于与其他药物配合治疗晚期肺癌和其他肿瘤。2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸是合成ASA404的关键中间体，现行报道的研究中，存在收率低、原料成本高、副产物多等弊端。
　　本研究基于现有的合成方法，以2,3-二甲基苯胺为原料，与三氯乙醛和盐酸羟胺，反应制得2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸，再制得2-碘-3,4-二甲基苯甲酸钠盐；最后与邻羟基苯乙酸合成目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸。经过对各步的合成工艺条件进行筛选和优化，确定了相对最佳的关键原料三氯乙醛、盐酸羟胺、邻羟基苯乙酸、碘等的用量；综合评估了五步反应的相对最佳反应条件，选择了相对文献报道的成本更低的替代原料，进一步降低了成本，总收率达到60％。在获得更高质量的产品的同时，综合考虑环境保护，使之更适合于工业化生产，满足法规的质量控制要求。

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第一章 绪论

1.1肿瘤血管阻断剂概述

1.2 Vadimezan的临床研究近况

1.3 课题研究目的和内容

第二章 实验部分

2.1 实验仪器和药品

2.2 实验操作

2.3 化合物的表征

2.4 分析测试方法

第三章 工艺优化过程和结果讨论

3.1 ASA-A1合成工艺优化

3.2 ASA-A2合成工艺优化

3.3 ASA-A3合成工艺优化

3.4 ASA-A4合成工艺优化

3.5 ASA-A5合成工艺优化

第四章 结论与展望

4.1 结论

4.2 展望

参考文献

附录I 结构表征相关图谱

附录II：关键原料、中间体和产物典型图谱

作者简历及在学期间所取得的科研成果

致谢