手性药物经皮渗透的对映体选择性及其制剂处方因素研究

摘要

皮肤的组成潜在地提供了一个手性环境,手性药物的经皮吸收与代谢均可能存在对映体选择性。除皮肤手性环境外,制剂处方因素,例如手性辅料等也可能引起对映体选择性的经皮渗透。当消旋体药物的药效主要来自于单个对映体时,消旋体经皮给药如果存在对映体选择性,则其药效和毒性可能会发生显著地改变。目前,国内外对于手性药物经皮渗透和代谢的对映体选择性研究很少。本文选择十八甲基炔诺酮(norgestrel,NG)、酮洛芬(ketoprofen,KP)和氟比洛芬(nurbiprofen,FP)为模型药物,进行手性药物经皮渗透的对映体选择性及其制剂处方因素研究,为手性药物经皮给药制剂的研发提供理论指导和技术支持。本课题以Valia-Chien双室渗透池进行离体皮肤渗透试验,首先研究了模型药物在大鼠、兔、犬和人等不同种属离体皮肤渗透的对映体选择性;然后研究了制剂处方因素如常用促透剂(乙醇、月桂氮酮、1,2-丙二醇)、药物浓度、烯萜类手性促透剂(樟芳醇和薄荷醇)、手性辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)对模型药物经皮渗透对映体选择性的影响。最后在上述研究的基础上,筛选消旋氟比洛芬的经皮给药贴片处方,并研究了RS-FP贴片在家兔的经皮肤吸收药物动力学及对映体选择性。
　　 研究结果表明:(1)在所选实验条件下,供给室为模型药物的消旋体时,未观察到对映体间的选择性经皮渗透,但手性药物的对映体与消旋体之间可存在显著的渗透性差异如NG和KP,其原因可能主要与对映体与消旋体问的溶解度差异有关,而溶解度差异主要与熔点差异有关。S-KP熔点较RS-KP低22℃,其经皮渗透速率高出RS-KP约50％,dl-NG熔点较l-NG低30℃,其经皮渗透速率高出l-NG约100%;FP的对映体与消旋体间未观察到两者间的渗透速率差异,也未见由皮肤手性环境引起单个对映体S-FP和R-FP之间的渗透速率差异。(2)普通促透剂也可能对手性药物的对映体选择性渗透产生影响。例如无水乙醇会使S-KP和RS-KP间显著的渗透速率差异消失,但使原来经皮渗透无对映体选择性的FP在大鼠和兔皮肤产生对映体选择性渗透,其机理尚需进一步研究;(3)手性促透剂消旋体和对映体可能因自身理化性质差异而对同一药物产生不同的促透效果,例如dl-樟芳醇对RS-KP、dl-NG和l-NG的促透效果显著地高于l-樟芳醇,dl-薄荷醇对RS-FP的促透效果显著地高于l-薄荷醇。此外,手性促透剂与手性药物或皮肤手性物质问可能发生立体选择性相互作用,从而对手性药物消旋体或对映体有不同的促透效果。例如,dl-樟芳醇对RS-KP的促透作用大于对S-KP的促透作用;dl-樟芳醇还使供给室中的dl-NG产生对映体选择性渗透,对l-NG的促透作用大于对d-NG的促透作用;另外,dl-薄荷醇对RS-FP的促透作用大于对R-FP的促透作用;(4)手性辅料HP-β-CD由于改变S-KP和RS-KP的溶解度差异而使两者的经皮渗透速率差异消失,而与dl-NG形成包合物使得NG出现对映体选择性释放导致经皮渗透的对映体选择性;(5)HPMC显著地增加了KP和FP的皮肤渗透速率,并引起KP对映体选择性经皮渗透。这一方面是因为HPMC增加了KP的溶解度并缩小了S-KP和RS-KP间溶解度的差异,另外HPMC也可能对S-KP产生选择性优先吸附;(6)FP经兔离体皮肤渗透未观察到对映体选择性与对映体转化,但RS-FP经兔在体皮肤吸收,和注射给药一样,存在对映体转化,而S-FP/R-FP血药浓度比值(1.2-1.9)显著地低于RS-FP注射给药(1.6-7.0),这主要归因于FP代谢过程的对映体选择性及经皮给药体外药物持续入血的供给特点。
　　 总之,除了皮肤角质层,制剂处方因素如促透剂、手性辅料等都可能引起手性药物对映体选择性经皮渗透。因此,建立对映体选择性分析方法对于手性药物经皮控释制剂的体外评价是必要的。尤其是当手性药物对映体问的药效和毒性存在差异时,建立以优映体的皮肤渗透量作为筛选指标则更为合理。另外,要注意皮肤手性环境和经皮给药途径自身造成的手性药物动力学的对映体选择性改变而引起的药效学与毒性变化。
　　 本文系统地研究皮肤手性环境和制剂处方因素对手性药物经皮渗透中对映体选择性的影响,发现了一些具有科学意义的对映体选择性经皮渗透现象。首次报道HP-β-CD和HPMC对手性药物经皮渗透对映体选择性的影响,以及FP经家兔皮肤吸收的药物动力学的对映体选择性。本研究不仅对手性药物经皮给药制剂的研发有实际指导意义,而且手性辅料对手性药物经皮渗透对映体选择性的影响研究,对手性药物的其它剂型同样具有指导意义。