剖宫产瘢痕妊娠相关临床问题及发生机制研究

摘要

背景：子宫剖宫产瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy, CSP)是指孕囊种植于剖宫产后子宫瘢痕处的一种特殊的异位妊娠，处理不及时或处理不当，可导致大出血、子宫破裂、子宫切除等严重后果，甚至危及生命。以往CSP发生率极低，近年来随着剖宫产率增高，再生育人数增加，我国CSP的发生率明显上升。CSP患者经积极处理后，再次妊娠时仍有可能再发生CSP，即复发性剖宫产瘢痕妊娠(recurrent cesarean scar pregnancy, R-CSP)，其很可能对女性造成严重的身心危害。CSP的发生率远低于剖宫产率，CSP患者可能存在某些危险因素，增加其罹患CSP的易患性。有关初次CSP(primary cesarean scar pregnancy，P-CSP)发生的高危因素，文献报道有先前剖宫产史、手术后遗留子宫瘢痕、局部愈合不良形成缺陷等。但是，对于R-CSP发生的高危因素，文献中鲜有相关报告有关CSP的治疗，治疗原则是及时终止妊娠、去除病灶、减少并发症、保障患者安全。国内外尚无统一的CSP治疗常规，目前主流的治疗手段是先行子宫动脉栓塞(uterine artery embolization，UAE)可结合氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)药物预处理，然后行腹部超声监视下刮宫术(dilatation and curettage，D&C)。该治疗手段在临床已得到了较广泛的应用，其有效性和安全性也得到了充分的验证。随着腔镜技术的发展，对经UAE预处理后的CSP患者，实施宫腔镜结合刮宫术（hysteroscopy coupled with curettage，H/S+D&C）也被认为是一项非常看好的治疗手段，其直视和微创的特征被认为是D&C无可比拟的优点。但是，目前缺乏对这两种手术治疗方法真正优劣的比较研究报告。有关孕囊异位种植于子宫剖宫产切口瘢痕处的机理，目前也不清楚。我们假设:CSP患者的瘢痕处子宫内膜局部，相对于同一个体非瘢痕处子宫内膜或其它个体（未发生CSP）的瘢痕处子宫内膜，其子宫内膜局部容受性改变，存在利于胚胎着床或植入的组织结构或生物分子等微环境，介导受精卵定位、黏附和侵入瘢痕处子宫内膜全过程，从而发生CSP。整合素β3和白血病抑制因子(leukaemiainhibitory factor, LIF)是子宫内膜容受性的良好标志物，是介导胚胎着床主要的细胞因子，文献报告相关表达的消长与输卵管妊娠发生有关，可用于CSP患者瘢痕局部内膜容受性改变的评估指标。针对CSP的这些临床问题和研究现状，我们从R-CSP的发病危险因素、CSP的治疗方法、CSP的发生基础机制出发，结合临床分析和实验室基础研究，对CSP的预防和早期识别、最佳治疗方法的探索、内膜容受性改变机制进行系统性研究。我们设计了如下三方面的研究:1、R-CSP发生的危险因素病例对照研究;2、CSP患者刮宫术和宫腔镜治疗方法的疗效和安全性比较研究;3、CSP患者子宫瘢痕处局部蜕膜组织整合素β3及LIF表达改变的研究。期望能为CSP的发生和防治提供启示，有助于减少CSP发生，保护再生育女性健康。本研究分为三个部分：
　　第一部分：复发性剖宫产瘢痕妊娠发生的危险因素病例对照研究。
　　目的：探讨复发性剖宫产瘢痕妊娠(R-CSP)的危险因素，以早期识别、诊断和处理R-CSP，避免严重并发症发生，改善预后。
　　方法：回顾性收集浙江大学医学院附属妇产科医院2007.01～2013.01收治住院的21例R-CSP患者和同期42例单次CSP妇女的临床资料，进行病例对照研究。对这63例CSP患者第一次CSP时的临床特征数据进行统计分析。包括:年龄，孕龄，孕次，流产次数，异位妊娠次数;剖宫产次数，剖宫产手术时机（产程中/产程前）和手术医院级别（大学教学医院/基层医院），剖宫产和CSP发生的间隔时间;初次CSP症状，子宫下段厚度，超声孕囊直径和生长方向，胚胎有无心搏;初次CSP的治疗方法、手术出血量等。用SPSS17.0统计软件进行相关的差异显著性检验，双侧P＜0.05时差异有统计学意义。
　　结果；R-CSP的危险因素有:①在基层医院的剖宫产手术史(OR=4.75，P=0.04);②初次CSP时子宫下段菲薄(≤5 mm)(OR=7.10，P=0.04);③初次CSP时孕囊突向膀胱反折腹膜(OR=6.25，P=0.02);④初次CSP时有不规则阴道流血或下腹痛症状(OR=3.52，P=0.03);⑤初次CSP时较早期（≤56天）终止妊娠(OR=5.85，P=0.02)。
　　结论：⑴在基层医院的剖宫产史、子宫下段菲薄(≤5 mm)的初次CSP、外生型初次CSP、有阴道流血或下腹痛的初次CSP、较早期（≤56天）终止妊娠的初次CSP是R-CSP的危险因素;⑵临床医师对该类妇女要意识到R-CSP高发的可能性，强化相关预防和监测，避免灾难性并发症的发生。
　　第二部分：刮宫术及宫腔镜在剖宫产瘢痕妊娠治疗中的比较研究。
　　目的：比较在临床相对较常见的孕囊型CSP患者在子宫动脉栓塞(UAE)预处理后，二种手术方式（传统的腹部超声监视下刮宫术----D&C和新兴的宫腔镜结合刮宫术----H/S+D&C）的治疗效果和安全性，为临床选用正确的治疗方法提供借鉴。
　　方法：选取浙江大学医学院附属妇产科医院2008.2～2013.01收治住院，需手术治疗的孕囊型CSP患者66例。先予UAE预处理，24小时后33例患者随机实施腹部超声监视下刮宫术（D&C组）;另33例患者随机实施宫腔镜结合刮宫手术治疗(H/S+D&C组)，比较两组临床特点和手术治疗结局。用SPSS17.0统计软件进行相关的差异显著性检验，双侧P＜0.05时差异有统计学意义。
　　结果：手术成功率:D&C组＞H/S+D&C组(100.00％ vs.90.91％，P=0.237);术后第一天血β-HCG降幅:D&C组＞H/S+D&C组（74.53±12.60 vs.74.27±11.51％，P=0.929）;手术并发症:D&C组＜H/S+D&C组（3.03 vs.12.12％，P=0.334）;术中出血量:D&C组＜H/S+D&C组[20.00(5-100) vs.20.00(5-1500) ml，P=0.588];子宫切除例数:D&C组＜H/S+D&C组(0 vs.1，P=1.000);术后住院天数:D&C组＜H/S+D&C组（4.79±2.09 vs.4.85±3.93天，P=0.938）;住院费用:D&C组＜H/S+D&C组（11186.53±1527.20 vs.12576.01±2697.56元人民币，P=0.012）;术后阴道流血天数:D&C组＜H/S+D&C组[8(3-60) vs.10(2-60)天，P=0.465];术后血β-hCG降至正常天数:D&C组＜H/S+D&C组（30.15±9.55 vs.34.18±14.12天，P=0.179）;总住院天数:D&C组＞H/S+D&C组（7.97±2.49 vs.7.61±3.81天，P=0.648）;术后局部CSP包块消失天数:D&C组＞H/S+D&C组[60(14-92) vs.60(0-91)天，P=0.506]。在2个正面（反映疗效和安全性）评估指标（指手术成功率和术后第一天血β-hCG降幅）D&C组＞H/S+D&C组，但是差异在统计学上皆无显著性(P＞0.05)。另在9个负面评估指标中，有7个负面指标（指手术并发症、术中出血量、子宫切除例数、术后阴道流血天数、术后血β-hCG降至正常天数、术后住院天数和住院费用）D&C组＜H/S+D&C组，其中住院费用指标的差异具有统计学上显著性(P＜0.05)。另2个负面指标（指总住院天数和术后局部CSP包块消失天数）D&C组＞H/S+D&C组，但是差异在统计学上皆无显著性(P＞0.05)。
　　结论：⑴实施D&C或H/S+D&C，皆能获得安全有效的治疗收益;⑵H/S+D&C相对D&C未显示额外的益处和更好的预后，而存在额外的风险和费用;⑶H/S+D&C相对D&C可能存在过度干预;⑷超声监视下D&C是可行的，但有一定盲目性，无法同时检查处理宫腔内可能合并的病变。
　　第三部分：子宫剖宫产瘢痕妊娠妇女蜕膜组织整合素β3及白血病抑制因子表达变化的研究。
　　目的：探讨子宫剖宫产瘢痕妊娠(CSP)妇女蜕膜组织中子宫内膜容受性分子标记物——整合素β3及白血病抑制因子(LIF)表达的变化，以揭示CSP发病的子宫内膜容受性改变机制。
　　方法：收集浙江大学医学院附属妇产科医院2013.10～2014.09收治住院的CSP患者终止妊娠时手术标本（剖宫产瘢痕处蜕膜组织和宫腔蜕膜组织）共20例（CSP-瘢痕组和CSP-宫腔组）。另收集有剖宫产术史正常宫内早孕者（非CSP）的人工流产手术标本（剖宫产瘢痕处蜕膜组织和宫腔蜕膜组织）共20例（宫内早孕-瘢痕组和宫内早孕-宫腔组）。运用免疫组化EnVision两步法染色技术标记两组不同部位（瘢痕处和宫腔，下同）子宫蜕膜组织石蜡切片中整合素β3及LIF，半定量分析这2个子宫内膜容受性分子标记物在两组剖宫产瘢痕处及宫腔蜕膜组织中的表达水平。用SPSS17.0统计软件比较分析两组差异，双侧P＜0.05为差异有统计学显著性意义。
　　结果：⑴整合素β3表达定位:在两组不同部位蜕膜组织均有表达;主要定位于子宫蜕膜宫腔上皮和腺上皮细胞胞膜和胞浆，胞核未见表达，而间质细胞仅极微量表达。⑵CSP-瘢痕组蜕膜的整合素β3表达量（13.35±1.18/5HPF）:＞CSP-宫腔组（9.90±2.10/5HPF，t=6.402，p=0.000），也＞宫内早孕-瘢痕组（8.10±1.71/5HPF，t=11.278，p=0.000）;与宫内早孕-宫腔组（13.45±1.05/5HPF）无统计学差异(t=-0.283，p=0.779)。⑶LIF表达定位:在两组不同部位蜕膜组织均有表达;主要定位于子蜕膜宫腔上皮和腺上皮细胞胞膜和胞浆，胞核未见表达，而间质细胞少量表达。⑷CSP-瘢痕组蜕膜的LIF表达量（7.75±1.80/5HPF）:＞CSP-宫腔组（5.25±0.55/5HPF，t=5.932，p=0.000），也＞宫内早孕-瘢痕组(6.65±1.50/5HPF，t=2.100，p=0.042);但是，＜宫内早孕-宫腔组（10.00±1.97/5HPF，t=-3.746，p=0.001）。⑸CSP患者瘢痕局部蜕膜组织子宫内膜容受性分子标记物——整合素β3和LIF的表达，相对于同一个体宫腔蜕膜组织和非CSP患者的瘢痕处蜕膜组织，有明显上调。
　　结论：①剖宫产瘢痕处蜕膜组织中整合素β3及LIF可能在CSP的发病机制中发挥重要作用;②剖宫产瘢痕处蜕膜组织中整合素β3及LIF的增高可能和胚胎着床于瘢痕处并发生CSP有关;③CSP的发生可能和剖宫产瘢痕局部子宫内膜容受性状态有利于胚胎着床有关。

目录

声明

致谢

摘要

缩略词表

第一部分 复发性剖宫产瘢痕妊娠发生的危险因素病例对照研究

1 前言

2 材料与方法

2．1 研究对象

2．2 CSP诊断

2．3 治疗方法和结局

2．4 调查内容

2．5 统计方法

3 结果

3．1 一般资料比较

3．2 危险因素比较

3．3 Logistic回归分析

4 讨论

5 结论

参考文献

第二部分 刮宫术及宫腔镜在剖宫产瘢痕妊娠治疗中的比较研究

1 前言

2 材料与方法

2．1 研究对象

2．2 诊断标准

2．3 纳入标准

2．4 处理

2．5 观察指标

2．6 统计方法

3 结果

3．1 两组患者术前一般情况比较

3．2 两组患者手术疗效、安全性、临床转归和费效比指标及比较

4 讨论

5 结论

参考文献

第三部分 子宫剖宫产瘢痕妊娠妇女蜕膜组织整合素β3及白血病抑制因子表达变化的研究

1 前言

2 材料与方法

2．1 研究对象

2．2 纳入标准

2．3 实验方法

2．4 统计方法

3 结果

3．1 CSP组和宫内早孕组临床一般资料及比较

3．2 两组研究对象整合整β3在蜕膜组织中的表达及差异比较

3．3 两组研究对象LIF在蜕膜组织中的表达及差异比较

4 讨论

4．1 整合素β3在CSP发生机制中可能的作用

4．2 LIF在CSP发生机制中可能的作用

4．3 本研究的局限性

5 结论

参考文献

剖宫产瘢痕妊娠诊断的进展

作者简历及在学期间所取得的科研成果