德清县成人乙肝疫苗接种和无应答者复种效果评价及其影响因素分析

摘要

目的：
　　乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染引起的可能危及生命的肝脏感染性疾病，是一个严重的全球卫生问题。我国自1992年乙肝疫苗纳入免疫规划后，在降低＜15岁儿童乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)携带率方面取得了巨大的成就，但是成人HBsAg携带率仍然居高不下，成人已经成为乙型肝炎病毒(HBV)新发感染的主要人群。目前，仍然有大量的成人未接种乙肝疫苗，同时成人乙肝疫苗接种后仍有一部分人无应答。成人初次接种乙肝疫苗无应答可能和年龄、性别、（肥胖）BMI≥25 kg/m2、成人伴随疾病等有关，而关于成人无应答人群复种效果及影响因素的独立研究不多。本研究通过对浙江省德清县开展成人乙肝疫苗接种，观察乙肝疫苗初次免疫效果，分析无应答的影响因素，评价成人无应答人群复种1剂次60μg重组乙型肝炎疫苗后的抗体产生水平及疫苗安全性，探讨复种效果的影响因素。为今后制定更加合理的成人乙肝疫苗免疫政策和无应答人群复种措施提供依据。
　　研究方法：
　　选取德清县西部莫干镇、中部乾元镇和东部新安镇三个乡镇，每个乡镇各选2个村，选择年龄为16～49周岁，既往未接种过乙肝疫苗者为调查对象。在取得当事人书面知情同意后，由经统一培训的乡镇防保人员按照统一的调查表对调查对象进行询问调查，主要内容包括性别、出生年月和乙肝暴露情况等。调查对象采静脉血5mL，分离血清后，置低温保存、送检，检测血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒表面抗体（抗-HBs）、乙肝病毒核心抗体（抗-HBc）。HBsAg和抗-HBs两项均阴性者纳入为初种对象。研究对象分三组进行乙肝疫苗初次免疫，分别采用:A组0、1、3月免疫程序，B组0、1、6月免疫程序和C组0、1、12月免疫程序，研究对象按免疫程序在上臂三角肌处肌内注射3剂次重组（酵母）乙型肝炎疫苗（简称10μg乙肝疫苗），在第3剂次乙肝疫苗接种后一个月，采静脉血5 mL检测抗-HBs。
　　乙肝疫苗初次全程接种后1个月检测抗-HBs滴度＜10.00 mIU/mL者判定为免疫无应答。在知情同意的前提下，初次免疫无应答者纳入为复种研究对象。复种对象在初次免疫完成后一年，在上臂三角肌处肌内注射1剂次60μg重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）（简称60μg乙肝疫苗），并在接种现场测量复种对象的身高和体重，接种后1个月采集复种研究对象外周静脉血3ml，检测抗-HBs。
　　乙肝疫苗由浙江省疾病预防控制中心提供，血清-20℃冷冻保存送至杭州市艾迪康医学检验中心检测，采用化学发光法定量检测，应用美国ABBOTT公司ARCHITETi2000化学发光免疫分析仪。血清学检测判定标准:HBsAg≥0.05 mIU/mL为阳性，抗-HBs≥10.00 mIU/mL为阳性，乙肝核心抗体（抗-HBc）≥1.00 mIU/mL为阳性。
　　采用EPiData软件建立数据库，双录入数据，应用SPSS19.0统计软件对数据进行处理和分析，率的比较采用x2检验，如果其中有格子的期望频数＜5采用Fisher精确检验。两组的风险采用多元logistic回归计算OR值及其95％CI来评价。几何平均滴度(geometric means of titer，GMT)比较采用非参数Mann-Whitney U检验，GMT趋势检验采用Pearson相关分析;无应答危险因素分析采用非条件Logistic回归分析。
　　研究结果：
　　1、乙肝疫苗初次免疫
　　完成初次全程免疫接种689人，抗-HBs阳转率为82.29％(567/689)，无应答122人，无应答率17.71％，抗-HBs GMT为75.19 mlU/mL。男女性阳转率分别为82.33％和82.27％，差异无统计学意义(x2=0.001，P=0.982)，男女性的GMT分别为82.44 mlU/mL和70.52 mlU/mL，差异无统计学意义（Z=-0.02，P=0.988）。不同年龄组16～岁、25～岁、30～岁、35～岁、40～49岁抗-HBs阳转率分别为83.02％、85.42％、81.36％、79.69％和81.43％，各年龄组阳转率差异无统计学意义(x2=1.76,P=0.780);GMT分别为107.43 mIU/mL、122.60 mlU/mL、61.48 mlU/mL、53.94 mlU/mL、48.67 mIU/mL，随着年龄的增高GMT有随之下降的趋势(r=-0.13，P＜0.001)。多因素Logistic回归分析显示，C组发生乙肝疫苗无应答的危险性是B组的2.09倍（95％CI:1.26～3.46，P=0.004），单项乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性发生初次免疫无应答是抗-HBc阴性者的1.73倍（95％ CI:1.07～2.80，P=0.026），有手术史发生无应答的危险性是无手术史的1.56倍(95％ CI:0.96～2.53，P=0.070)。
　　2、乙肝疫苗复种
　　初次免疫无应答者122人，剔除外出或不愿意接种人群，最终有89人完成1剂次60μg乙肝疫苗接种和免疫后采血。复种1个月后，抗-HBs阳转率为95.51％(85/89)，抗-HBs GMT为585.39 mlU/mL。其中抗-HBs滴度≥100 mlU/mL者占74.16％(66/89)。经x2检验分析发现，成人再次免疫无应答与BMI有关(P=0.029)，BMI≥25 kg/m2是危险因素。多因素Logistic回归分析，随着BMI的增加，复种无应答风险有随之增加的趋势，OR值为1.20（P=0.133）。
　　结论：
　　成人3剂次10μg乙肝疫苗初次接种可获得较好的免疫应答，但随着年龄的增高GMT有随之下降的趋势。抗-HBc单阳性者初次接种乙肝疫苗免疫应答水平低于抗-HBc阴性人群，复种可以提高其抗体应答率;成人乙肝疫苗接种0、1、3月程序和0、1、6月程序阳转率高于0、1、12月程序，其长期效果需进一步随访。成人常规乙肝疫苗免疫无应答者复种1剂次60μg重组乙型肝炎疫苗，可获得良好的免疫应答，控制体重可能会提高乙肝疫苗的复种免疫效果。

目录

声明

致谢

摘要

英文缩略语

1 引言

2 研究方法

2．1 初次免疫

2．2 复种

2．3 安全性观察

2．4 技术路线

2．5 预防接种实施

2．6 质量控制

2．7 实验室检测

2．8 相关定义标准

2．9 伦理

2．10 统计分析

3 研究结果

3．1 初次免疫

3．2 复种效果分析

3．3 安全性观察

4 讨论

5 结论

参考文献

附录

综述 乙肝疫苗无应答复种效果影响因素研究现况

作者简介及在读期间所取得的科研成果