筛查人群和乳腺癌患者乳腺纤维腺体类型分析及其与乳腺癌生物学标志物的相关性研究

摘要

第一部分
　　天津地区部分筛查人群乳腺纤维腺体类型分布情况及其与年龄、BMI的相关性研究
　　【背景与目的】
　　乳腺纤维腺体类型即乳腺X线密度，不但是乳腺癌的一个重要患癌风险因素，而且是影响乳腺X线检出病变敏感性的独立因素。随着乳腺X线密度增加，乳腺X线检查对于微小病变的检出率亦随之降低，较致密的乳腺X线密度是导致乳腺癌漏诊的主要原因之一。在40岁及其以上的西方发达国家女性中，主要以脂肪型乳腺为主。从某种程度上来说，对于西方发达国家乳腺癌筛查指南建议40岁以上女性定期行乳腺X线筛查检查是具有一定合理性。然而，针对中国女性乳腺纤维腺体类型具体的分布情况的研究目前仍缺少大样本的报道。本研究第一部分主要探讨天津地区部分筛查人群乳腺纤维腺体类型在不同年龄段的分布情况及年龄、BMI与乳腺纤维腺体类型的相关性，旨在为进一步制定适合我国国情及女性生理特征的乳腺癌筛查指南提供必要的循证医学依据。
　　【材料与方法】
　　回顾性分析2009年8月1日～12月30日参与天津市乳腺癌筛查项目的女性，纳入标准：①均行乳腺 X线检查常规拍摄双侧乳腺头尾位和内外侧斜位片②所有女性均具有完整年龄、身高及体重数据资料。满足研究标准的筛查人群共2519例，年龄范围41～68岁，中位年龄53岁。由2名专门从事乳腺影像诊断的放射医师独立阅片，参照美国放射学院乳腺影像报告与数据系统标准，将乳腺纤维腺体类型分为4型：脂肪型乳腺（乳腺纤维腺体量＜25％）；散在纤维腺体型乳腺（乳腺纤维腺体量25%～50%）；不均匀致密型乳腺（乳腺纤维腺体量51%～75%）；致密型乳腺（乳腺纤维腺体量＞75%）。将脂肪型乳腺和散在纤维腺体型乳腺定义为低乳腺密度，将不均匀致密型乳腺和致密型乳腺定义为高乳腺密度。应用SPSS19.0统计学分析软件进行数据分析。
　　【结果】
　　在2519例筛查人群中，乳腺纤维腺体类型脂肪型乳腺268例（10.64%），散在纤维腺体型乳腺978例（38.82%），不均匀致密型乳腺1157例（45.93%），致密型乳腺116例（4.61%）。低乳腺密度1246例（49.46%），高乳腺密度1273例（50.54%）。将2519例筛查人群按5岁一个年龄组划分为40～44岁，45～49岁，50～54岁，55～59岁，60～64岁，65～69岁共6个子集进行分析。2519例筛查人群乳腺纤维腺体类型分布在55岁发生翻转，在＜55岁筛查人群中，高乳腺密度女性人数百分数高于低乳腺密度女性人数百分数；而在≥55岁筛查人群中，低乳腺密度人数百分数高于高乳腺密度人数百分数。非参数检验统计结果显示在＜55岁组和≥55岁组两组间，乳腺纤维腺体类型分布具有统计学差异（z＝﹣16.56，p＜0.01）。相关性分析结果显示乳腺X线密度与年龄呈负相关（r＝﹣0.37，p＜0.01），即随年龄增长，乳腺X线密度呈减低趋势。而乳腺X线密度与BMI呈负相关（r＝﹣0.39，p＜0.01），即随BMI增长，乳腺X线密度呈减低趋势。
　　【小结】
　　天津地区部分筛查人群乳腺纤维腺体分布主要以不均匀致密型乳腺为主。乳腺纤维腺体类型的分布情况会受到年龄及BMI的影响。随年龄、BMI增长，乳腺X线密度呈减低趋势。筛查人群乳腺纤维腺体类型分布在55岁发生翻转，即小于55岁的筛查人群中，高乳腺密度女性人数百分数高于低乳腺密度女性人数百分数。不同于西方发达国家，在小于40岁筛查西方女性中，高乳腺密度女性人数百分数高于低乳腺密度女性人数百分数，在40岁及其以上女性中，低乳腺密度人数多于高乳腺密度人数。西方发达国家女性乳腺纤维腺体类型在40岁发生翻转。
　　第二部分
　　筛查人群与乳腺癌患者乳腺纤维腺体类型分布的比较研究
　　【背景与目的】
　　研究结果表明随着乳腺X线密度的增高，女性患乳腺癌的风险也随着升高。部分学者认为乳腺 X线密度是一个独立的重要的乳腺癌危险因素，然而，有部分学者认为乳腺 X线密度仅是一个微弱的危险因素，其他少数研究结果显示乳腺X线密度与乳腺癌患癌风险间无相关性。乳腺X线密度是否是乳腺癌的一个危险因素目前尚存在一定争议。本研究第二部分旨在通过分析乳腺纤维腺体类型在乳腺癌患者中的分布情况，并与筛查人群乳腺纤维腺体类型分布进行比较研究，为进一步探讨乳腺纤维腺体类型与乳腺癌患癌风险间的关系提供更多的信息和依据。
　　【材料与方法】
　　回顾性分析2011年7月～2012年6月期间于天津市肿瘤医院就诊行双侧乳腺X线检查并经手术病理证实为乳腺癌的女性患者共2544例。年龄范围21～87岁，中位年龄51岁。参照美国放射学院乳腺影像报告与数据系统标准，将乳腺纤维腺体类型分为4型：脂肪型乳腺（乳腺纤维腺体量＜25%）；散在纤维腺体型乳腺（乳腺纤维腺体量25%～50%）；不均匀致密型乳腺（乳腺纤维腺体量51%～75%）；致密型乳腺（乳腺纤维腺体量＞75%）。将脂肪型乳腺和散在纤维腺体型乳腺定义为低乳腺密度，将不均匀致密型乳腺和致密型乳腺定义为高乳腺密度。采用SPSS19.0统计学分析软件。采用描述性分析分析不同年龄组乳腺癌患者乳腺纤维腺体类型的分布情况。采用非参数检验分析乳腺癌患者与筛查人群乳腺纤维腺体类型分布的差异。
　　【结果】
　　在2544例乳腺癌患者中，乳腺纤维腺体类型脂肪型乳腺346例（13.60%），散在纤维腺体型乳腺819例（32.19%），不均匀致密型乳腺1105例（43.44%），致密型乳腺274例（10.77%）。低乳腺密度1165例（45.79%），高乳腺密度1379例（54.21%）。非参数检验结果显示筛查人群与乳腺癌患者，乳腺纤维腺体类型分布具有统计学差异（z＝﹣2.63，p＝0.000），筛查组人群乳腺X线密度低于乳腺癌患者组。将2544例乳腺癌患者按5岁一个年龄组划分为40～44岁，45～49岁，50～54岁，55～59岁，60～64岁，65～69岁共6个子集。结果显示在40～44，45～49岁，50～54岁年龄组，乳腺癌组患者乳腺X线密度高于筛查组人群，差异具有统计学意义；在55～59岁年龄组，筛查组人群乳腺X线密度高于乳腺癌患者组，差异无统计学意义；在60～64岁和65～69岁年龄组，筛查组人群乳腺X线密度高于乳腺癌患者组，且差异具有统计学意义。
　　【小结】
　　本组数据显示乳腺癌平均诊断年龄为54岁，以45～49岁年龄组所占人数最多。与筛查人群相比，乳腺癌患者具有较高乳腺 X线密度。在不同年龄组，乳腺癌患者与筛查组人群乳腺X线密度分布情况不同，预示着乳腺X线密度与患癌风险间的关系亦可能会随着年龄的不同存在差异，乳腺 X线密度与乳腺癌风险间的关系仍需要进一步探讨研究。
　　第三部分
　　乳腺癌患者年龄、乳腺X线密度与乳腺癌生物学标志物的相关性研究
　　【背景与目的】
　　乳腺 X线密度是预测乳腺癌患癌风险高低的重要指标之一，研究表明具有高乳腺密度的女性其患乳腺癌的风险是具有较低乳腺密度女性的4～6倍。乳腺X线密度与乳腺癌风险间的这种相关性目前仍未完全阐明，尤其尚不清楚的是这种关系是否存在于所有的乳腺癌类型中，或者说这种关系是否局限于由受体状态不同的某一乳腺癌亚型中。ER、PR、HER2、Ki-67、p53是乳腺癌的分子亚型的分型基础，也是乳腺癌重要的预测参数，现在愈来愈受到研究重视。目前对于乳腺癌乳腺 X线的形态学表现与生物学标志物的关系的研究较多，但乳腺X线密度与乳腺癌生物学标志物间的相关性研究较少，本研究部分主要探讨乳腺癌患者年龄、乳腺X线密度与ER、PR、HER2、Ki-67、p53间的相关性，并且比较分析三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌患者间乳腺X线密度的分布情况。【材料与方法】
　　收集2014年7月～9月于天津市肿瘤医院经病理证实的乳腺癌女性患者共474例，年龄范围26～86岁，平均年龄（53.08±11.64）岁。纳入研究标准：①均于化疗前或直接手术前行双侧乳腺 X线检查；②均为单发性乳腺癌；③所有患者均具有完整术后免疫组织化学染色结果，包括ER、PR、HER2、Ki-67、p53。由2名专门从事乳腺影像诊断工作的放射医师在未知患者年龄和病理免疫组织化学染色结果的情况下独立分析正常侧乳腺X线图像，评估乳腺X线纤维腺体类型。ER、PR、Ki-67、p53表达水平按阳性细胞数比例按≤25%，26%～50%，51%～75%，＞75%分为四个等级。HER2表达水平根据显色强弱程度分为四个等级：①阴性（-），即没有细胞显色或背景深而染色不清晰；②弱阳性（＋），即25%～50%的细胞显色；③阳性（＋＋），即51%～75%的肿瘤细胞显色；④强阳性（＋＋＋），即＞75%的肿瘤细胞显色。HER2阳性（＋＋）患者分类不明确时则行荧光原位杂交（FISH）进一步对其进行适当分类。按ER、PR及HER2表达情况，将474例乳腺癌患者分为41例三阴性乳腺癌与433例非三阴性乳腺癌。采用SPSS19.0统计分析软件。
　　【结果】
　　相关性分析结果显示乳腺癌患者年龄与ER表达呈轻微正相关（r＝0.13，p＝0.01），即随年龄增长，ER阳性表达水平愈高。乳腺X线密度与ER表达呈轻微负相关（r＝﹣0.12，p＝0.01），即随乳腺X线密度升高，ER阳性表达率愈低。乳腺癌患者年龄与PR表达未见明显相关性（r＝0.01，p＝0.92）。乳腺X线密度与PR表达未见明显相关性（r＝0.01，p＝0.90）。乳腺癌患者年龄与HER2表达未见明显相关性（r＝﹣0.09，p＝0.06）。乳腺X线密度与HER2表达未见明显相关性（r＝0.02，p＝0.60）。乳腺癌患者年龄与Ki-67表达呈轻微负相关（r＝﹣0.11，p＝0.02）。乳腺X线密度与Ki-67表达未见明显相关性（r＝0.03，p＝0.54）。乳腺癌患者年龄与p53表达未见明显相关性（r＝﹣0.06，p＝0.22）。乳腺X线密度与p53表达未见明显相关性（r＝0.05，p＝0.30）。三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌乳腺X线密度分布未见统计学差异（z＝﹣0.92，p＝0.36）。
　　【小结】
　　乳腺癌患者年龄、乳腺 X线密度与ER表达水平具有一定相关性，乳腺癌患者年龄与Ki-67表达水平间具有一定相关性，随乳腺癌患者年龄增长，ER阳性表达呈上升趋势，Ki-67阳性表达水平呈减低趋势。而乳腺癌患者年龄、乳腺X线密度与PR、HER2及p53间未见明显相关性。乳腺癌患者年龄对于ER和Ki-67表达水平具有一定潜在的预判作用，乳腺癌患者乳腺纤维腺体类型与ER表达水平具有一定相关性。三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌乳腺 X线密度分布未见统计学差异。乳腺癌患者乳腺纤维腺体类型目前尚不能预判乳腺癌的分子类型。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、天津地区部分筛查人群乳腺纤维腺体类型分布情况及其与年龄、BMI的相关性研究

1.1材料和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、筛查人群与乳腺癌患者乳腺纤维腺体类型分布的比较研究

2.1材料和方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

三、乳腺癌患者年龄、乳腺X线密度与乳腺癌生物学标志物的相关性研究

3.1材料和方法

3.2结果

3.3讨论

3.4 小结

全文结论

论文创新点

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述: 乳腺X线密度与乳腺癌风险

致谢