1,4-二取代苯基-5-(2-羟基取代苄基)氨基-1,2,3-三唑类化合物的合成及抑菌活性

摘要

“邻羟苯(氧)基”对病原体靶标有良好亲合性，对构建新型抗菌化合物分子具有重要作用。1，2，3-三唑类衍生物具有良好的生物活性，许多1，2，3-三唑类衍生物被发现具有抗肿瘤、抗菌、止痛、消炎、局部麻醉、抗痉挛、抗疟以及抗HIV的药物潜力。为此，本文根据生物活性叠加原理，将“苯环取代的1，2，3-三唑环”和“邻羟苯基”分子片断合理组装，设计合成了1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(2-羟基苄基)氨基-1，2，3-三唑类衍生物和1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(5-取代水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑类衍生物共计37个未见文献报道的化合物，并对其抑菌活性进行了测试。
　　 首先，以p-取代苯胺为原料，经重氮化、叠氮化反应生成p-取代叠氮苯；p-取代叠氮苯在甲醇钠催化下与p-取代苯乙腈反应生成1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑，再与芳香醛脱水缩合生成1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(5-取代水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑类衍生物，最后经NaBH4还原，生成1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(2-羟基取代苄基)氨基-1，2，3-三唑类衍生物。研究表明，当p-取代苯乙腈的取代基为给电子基团时有利于亲核反应。叠氮苯环上的取代基对闭环反应有重要影响，对反应至钝的顺序为：4-Cl>4-Br>4-CH3>4-OCH3。三唑1H位芳环取代基的电子效应对氨基N的亲核活性有一定的影响，供电基可使氨基电子云密度增加提高反应活性，反之，拉电基降低氨基电子云密度和反应活性。实验数据显示苯环取代基对反应活性致钝次序为p-Br>p-Cl>p-H>p-CH3>p-OCH3。还原选用NaBH4作为还原剂，由于三唑母环具有芳香性而且NaBH4具有较强选择性，不会对三唑母环结构造成破坏。化合物结构均经1H NMR、IR等表征确认。
　　 抑菌测试表明，质量浓度为0.01％时，所有目标化合物对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率均高达80％以上，具有强抑菌活性；对金黄色葡萄球菌的抑菌率均高达70％以上，具有一定的抑菌活性，尤其是苯环上有卤素取代的1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(5-取代水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑类衍生物对大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌活性均达90％以上，部分化合物抑菌活性高达100％，是极具开发潜力的抗真菌、抗革兰氏阴性菌化合物。
　　 构效分析表明，化合物的抑菌活性与三唑1位苯环上取代基性质有关，苯环上引入-CH3、-OCH3等供电基团会降低其抑菌活性，引入Cl、Br等卤素原子可提高其抑菌活性，原因可能是卤原子的引入改善了化合物与细菌特异性酶(靶标)的亲合性，抑菌活性得到提高。C=N结构的存在有利于提高化合物抑菌活，可能是由于C=N使三唑母环和酚羟基形成共轭，整个分子的电子云分布趋于离域化，使分子的疏水性增强，同时C=N结构易与抗菌靶标形成分子氢键。

目录

文摘

英文文摘

第一章 文献综述

1.11,2,3-三唑类化合物的合成进展

1.1.1 热力学环加成反应

1.1.2 金属催化的1,3-偶极环加成反应

1.1.3 三唑2H位取代的反应

1.2 三唑类化合物的抗菌构效分析

1.2.1 与三唑直接相连苯环上取代基的影响

1.2.2 三唑醇类化合物上取代基的影响

1.2.3 三唑环上引入其他抗菌活性基团

1.3 三唑类化合物的抗菌机理

1.4 邻羟基二苯醚类化合物在抗菌、抗病毒领域的发展

第二章 化合物结构及其合成路线设计

2.1 化合物结构设计

2.2 合成路线设计

2.2.1 系列化合物Ⅰ(4a-4x)合成路线设计

2.2.2 系列化合物Ⅱ(5a-5m)合成路线设计

第三章 实验部分

3.1 实验仪器和药品

3.2 实验方法

3.2.1 对位取代的苯胺重氮盐(1a-1e)的合成

3.2.2 对位叠氮苯(2a-2e)的合成

3.2.31-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-氨基-1,2,3-三唑(3a-3j)的合成

3.2.41-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(5-取代水杨醛)亚胺-1,2,3-三唑类衍生物Ⅰ(4a-4x)的合成

3.2.51-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(2-羟基取代苄基)氨基-1,2,3-三唑类衍生物Ⅱ(5a-5m)的合成

3.3 生物活性测试

3.3.1 实验原料

3.3.2 抑菌实验方法

第四章 结果与讨论

4.1 化合物的合成

4.1.1 中间体1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-氨基-1,2,3-三唑(3a-3j)的合成

4.1.2 目标化合物系列Ⅰ(4a-4x)1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(5-取代水杨醛)亚胺-1,2,3-三唑的合成

4.1.3 目标化合物系列Ⅱ(5a-5m)1-(4-取代苯基)-4-(4-取代苯基)-5-(2-羟基取代苄基)氨基-1,2,3-三唑的合成

4.2 目标化合物的波谱特征与结构分析

4.2.1 系列化合物Ⅰ(4a-4x)的波谱特征与结构分析

4.2.2 系列化合物Ⅱ(5a-5m)的波谱特征与结构分析

4.3 目标化合物的抑菌活性

4.3.1 化合物Ⅰ(4a-4g)的抑菌数据及构效分析

4.3.2 化合物Ⅱ(5a-5m)的抑菌数据及构效分析

第五章 结论

5.1 化合物的合成

5.2 化合物的抑菌活性

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢

附 录