拉喹莫德的合成研究

摘要

拉喹莫德，5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉甲酰胺，是一种用于治疗多发性硬化症的新型免疫调节剂，由Active Bioech和Teva公司共同开发。与同类已上市的其它药物相比其疗效确切、不良反应较少，作为新一代抗多发性硬化症的口服治疗药物具有相当广阔的应用前景。为此本文对拉喹莫德的合成工艺进行了系统研究,建立了以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始原料，依次经环化（收率97％）、N-甲基化（收率87%）、亲核取代（收率99%）、N-酰化（收率97%）4步反应制得拉喹莫德的合成路线，并对所涉及的各步反应进行优化。在优化条件下,拉喹莫德的总产率高达82%，远高于文献报道的71%总收率。
　　在研究中我们发现若以碳酸二甲酯为甲基化试剂,甲基化中所生成的甲醇会引起5-氯靛红酸酐的开环副反应，所得开环副产物的结构已得到1H NMR和13C NMR确认,因此碳酸二甲酯不能作为5-氯靛红酸酐的N-甲基化试剂。另外，在拉喹莫德衍生物的合成中，我们发现，在相同的反应条件下，5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉甲酰胺的收率比7-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧-3-喹啉甲酸甲酯高得多，究其原因可能是取代基的空间位阻效应或者分子内氢键所致。此外，将拉喹莫德制成钠盐不仅便于贮存,且成盐过程有助于除去产品中的杂质，所以选择拉喹莫德钠为最终的成药形式。成盐过程收率为95%，拉喹莫德钠的纯度为99.5%。

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第一章 文献综述

1.1 MS的临床分型

1.2 MS的研究进展

1.2.1 MS的发病机制

1.2.2 MS的发病原因

1.2.3 MS的治疗方法

1.3 MS的药物治疗

1.3.1注射类治疗药物

1.3.2口服治疗MS药物

1.4 MS口服治疗药物拉喹莫德

1.4.1拉喹莫德的作用机制

1.4.2拉喹莫德的临床研究

1.4.3拉喹莫德的药代动力学

1.4.4拉喹莫德的合成路线

1.5 本文研究内容

第二章 实验部分

2.1 主要原料及试剂

2.2分析仪器及方法

2.3 实验合成

2.3.1 5-氯靛红酸酐(2)的合成

2.3.2 5-氯-N-甲基靛红酸酐(3)的合成

2.3.3 1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸甲酯（4）的合成

2.3.4 1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯（4a）的合成

2.3.5 5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉甲酰胺（1）的合成

2.3.6化合物1和4在正庚烷中溶解度的测定

2.3.7 7-氯靛红酸酐(11)的合成

2.3.8 7-氯-N-甲基靛红酸酐(12)的合成

2.3.9 7-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧-3-喹啉甲酸甲酯（5）的合成

2.3.10 7-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉甲酰胺（6）的合成

2.3.11 5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉甲酰胺钠盐（7）的合成

第三章 结果与讨论

3.1化合物2的合成

3.1.1反应物摩尔比对反应的影响

3.1.2反应时间对反应的影响

3.2化合物 3 的合成

3.3化合物 4 的合成

3.3.1反应物摩尔比对反应的影响

3.3.2反应温度对反应的影响

3.3.3反应时间对反应的影响

3.4化合物 1 的合成

3.5化合物 6 的合成

3.6化合物 7 的合成

第四章 结 论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致谢