2型糖尿病患者糖化白蛋白和糖化终产物受体与冠状动脉病变及支架内再狭窄的相关性研究

摘要

冠心病是2型糖尿病的主要大血管并发症之一,与非糖尿病相比,糖尿病患者常伴无症状心肌缺血且预后较差,冠状动脉介入治疗后支架内再狭窄发生率增高.因此,探讨糖尿病合并动脉粥样硬化和再狭窄的机制及预测指标,对早期预防急性心脏事件及改善预后尤为重要.众多研究显示,晚期糖基化终末产物(AGE)及其受体(RAGE)系统与动脉粥样硬化及再狭窄有关. AGE通过与RAGE结合,改变细胞内信号转导、介导炎症、诱发动脉粥样硬化,是糖尿病患者支架内再狭窄的独立危险因素.内源性分泌型糖基化终末产物受体(esRAGE)可中和AGE的病理作用,抑制病变的发生与进展,是血管保护因子,提示AGE与esRAGE之间的平衡可能是糖尿病血管并发症发生的关键因素.糖基化白蛋白(GA)是血清白蛋白与醛糖经非酶糖基化反应形成的一种早期AGE,其血清水平反映体内AGE负荷,并具有刺激平滑肌细胞增殖、迁移,促动脉粥样硬化作用.而RAGE基因变异导致表达及功能的改变可能影响疾病的发生发展.以往研究发现,RAGEG1y82Ser多态性参与炎症上调,促进细胞因子及基质金属蛋白酶的生成.这些提示,GA、esRAGE及RAGE82Ser多态性可能与糖尿病合并动脉粥样硬化及再狭窄有关. 本研究包括两个部分:第一部分:探讨血清GA、esRAGE及炎症因子水平与糖尿病合并冠心病及病变严重程度的关系及预测价值. 入选 2 型糖尿病患者(冠状动脉正常) 302 例及糖尿病合并冠心病357例(1-支病变88例,2-支病变112例,3-支病变157例).单纯冠心病组542例,冠心病危险因素组119例及正常对照组302例.各例测定血清GA,esRAGE,hs-CRP,TNF-α,IL-6及HbAlc水平.并用定量冠脉造影分析(QCA)计算冠脉病变广泛及严重程度指数,分析上述指标间的相关性,进行Logistic回归分析及预测因子的ROC曲线分析. 结果发现,糖尿病并冠心病组血清 esRAGE 水平[0.22ng/ml(0.21-0.23)] 明显低于糖尿病组[0.31ng/ml(0.31-0.33)(p<0.01)],血清GA水平[21.2﹪(20.7-21.6)]及GA/esRAGE比值[1.2(1.1-1.3)] 明显高于糖尿病组[19.4﹪(19.0-19.8)及0.78(0.73-0.83),均p<0.01],HbAlc无统计学意义.3支病变组血清esRAGE水平低于1及2支病变组,血清GA水平、GA/esRAGE比值高于1及2支病变组(均p<0.01).GA及GA/esRAGE比值与血管病变程度,炎症各指标及HbAlc间呈正相关,esRAGE除与高密度脂蛋白胆固醇(HDL)正相关外,与各指标间呈负相关.血糖,TNF-α,尿素氮,esRAGE是GA水平的独立决定因素.校正高血压等其他危险因素后GA≥20﹪(OR2.4,4.5),esRAGE≤0.3ng/ml(OR4.5,5.9)分别是糖尿病并冠心病及3支病变的独立危险因素.回归模型预测总正确率为83﹪.ROC曲线下面积回归模型(0.9),GA/esRAGE比值(0.729)大于GA(0.629),esRAGE(0.715)及HbAlc(0.537)o第二部分:探讨2型糖尿病并冠心病患者RAGE Gly82Ser多态性及血清GA,esRAGE水平与再狭窄的关系. 入选确诊的单纯2型糖尿病患者(单纯糖尿病组/Group I)80例及43例糖尿病并冠心病PCI术后无再狭窄者(无再狭窄组/GrouplI),再狭窄41例(再狭窄组/Group III).正常对照组(Control)102例.应用PCR直接测序技术测定RAGE基因Gly82Ser多态性,检测血清GA,esRAGE水平分析比较各组等位基因和基因型频率及血清GA,esRAGE及HbAlc水平的差异,计算冠脉病变严重及广泛程度指数,比较无再狭窄及再狭窄组间的差异. 结果显示,RAGE Gly82Ser等位基因频率及基因型频率,糖尿病组,再狭窄组,无再狭窄组,及对照组组间比较差异无显著性(均p>0.05).血清GA水平,GA/esRAGELL值,再狭窄组[(22.3±3.0)﹪,1.35±0.33]明显高于无再狭窄组[(20.6±3.3)﹪,1.05±0.49,均p<0.05],esRAGE水平[(0.18±0.05)ng/ml]明显低于无再狭窄组[(0.23±0.1)ng/ml,p<0.05].血清HbAlc水平组间比较无统计学意义.校正高脂血症、吸烟等危险因素后,GA(OR 3.5,p=0.042),esRAGE(OR 3.9,p=0.035),及冠脉病变广泛程度指数(OR3.8,p=0.028)是2型糖尿病再狭窄的独立危险因素. 本研究结论是:血清GA水平增高,低循环水平的esRAGE是2型糖尿病合并冠状动脉病变及其严重程度及再狭窄的独立危险因素.糖基化负荷增加伴保护因素削弱,是2型糖尿病患者合并冠心病的易感因素,GA/esRAGE比值是反映这种平衡的简易而有效的指标.以GA/esRAGE比值预测2型糖尿病患者合并冠心病的价值优于单一指标,由esRAGE,GA等拟合的回归模型可用于冠心病的筛查.RAGEGly82Ser多态性与2型糖尿病合并冠心病及支架内再狭窄无关.

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第一部分 糖化白蛋白，内源性分泌型糖化产物受体与糖尿病合并冠心病的关系

前 言

资料与方法

结 果

讨 论

第二部分 RAGEGly82Ser多态性，糖化白蛋白，内源性分泌型糖化终产物受体与糖尿病患者PCI术后支架内再狭窄的相关性

前言

材料与方法

结 果

讨 论

结 论

参考文献

晚期糖基化终末产物致动脉粥样硬化机制的研究进展

攻读博士学位期间论著发表情况：

发表论文一

发表论文二

致 谢

附 录