胰岛素肠溶胶囊的非临床药代动力学（PK）与药效动力学（PD）研究

摘要

目的：研究胰岛素肠溶胶囊在比格犬体内的药代动力学/药效动力学(PK/PD)特征以及在大鼠体内的吸收、分布与排泄。 方法：采用正葡萄糖钳技术和放射免疫分析方法(RIA)研究胰岛素肠溶胶囊在比格犬体内的药效动力学与药代动力学，并进行PK/PD相关分析；采用放射性同位素标记法结合TCA酸沉淀法与凝胶高效液相色谱分析方法(SHPLC)研究胰岛素肠溶胶囊口服(po)给药后胰岛素在大鼠体内的吸收、分布和排泄以及纳米颗粒载体在大鼠体内的分布情况。 结果和结论： 1、比格犬po胰岛素肠溶胶囊组与sc常规胰岛素组相比：吸收起效缓慢，最大葡萄糖输注率(GIR<,max>)与达峰血药浓度(C<,max>)均较低，达峰后胰岛素抗原浓度C逐渐下降，而GIR值在接近峰值水平维持较长时间。 2、po胰岛素肠溶胶囊组与sc常规胰岛素组相比：相对生物利用度为17.5％，相对有效性为18.8％，较po胰岛素原料药组有显著提高(P<0.05)。 3、胰岛素肠溶胶囊增加剂量(3倍)口服后，动物血清胰岛素抗原浓度达峰时间T<,max>及GIR达峰时间T<,max>均较低剂量组明显延后，而峰浓度C<,max>及GIR<,max>两组无统计学差异。 4、PK与PD研究均表现动物个体差异较大。 5、放射性同位素标记胰岛素原料(<'125>Ⅰ)或纳米颗粒载体(<'32>p)，分别组装胰岛素肠溶胶囊给予大鼠po后组织分布结果显示，二者放射性分布具有较高的一致性，主要分布组织/体液为尿液、肠内容、膀胱、血清、肾脏、小肠、肝脏等。 6、胰岛素与其纳米颗粒载体在脑和骨髓浓度均较低，表明不易透过血脑屏障。 7、胰岛素代谢物主要经泌尿系统排泄，小部分由粪和胆汁排泄。 8、胰岛素纳米微粒在回肠部位有较高的浓度，提示吸收部位主要在回肠。

目录

论文说明：中英文缩略词表

声明

前言

第一部分比格犬口服胰岛素肠溶胶囊后的药代动力学与药效动力学研究

一、材料与方法

1、药品和试剂

2、主要仪器设备

3、实验动物

4、实验方法

5、PKPD参数的计算和统计分析

二、实验结果

1、比格犬口服胰岛素肠溶胶囊后的药效动力学研究

2、比格犬口服胰岛素肠溶胶囊后的药代动力学研究

三讨论

四小结

第二部分125I-insulin制备的胰岛素肠溶胶囊在大鼠体内的分布和排泄

第一节insulin的125I-标记及放化纯度鉴定

一材料与方法

二实验结果

第二节TCA沉淀法测定125I-insulin含量的方法学确证

一实验材料和方法

二实验结果

第三节125I标记的胰岛素肠溶胶囊的组织分布、代谢及排泄研究

一材料与方法

二实验结果

三讨论

四小结

第三部分胰岛素肠溶胶囊纳米药物载体在大鼠体内的分布及吸收机制研究

一材料与方法

1、实验动物

2、给药剂量与给药途径

3、实验方法

二实验结果

三讨论

参考文献

致谢

综述：高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术