SUR-8在哺乳动物胚胎心脏发育中的功能研究及其在其他系统中的功能初探

摘要

据统计，有1％左右的新生儿患有先天性心血管畸形，其中有20％-30％是由于心脏瓣膜发育缺陷所致。心脏瓣膜发育是一个受多条信号通路精确调控的复杂过程，其中Ras信号通路扮演着相当重要的角色。SUR-8首次在线虫中作为Ras信号通路的正向作用因子被两个实验室同时独立发现。生化实验的结果证明，SUR-8可以通过结合Ras和Raf而加强他们之间的相互作用，并且提高下游作用因子ERK的活性。然而，作为一个结构相当保守的蛋白，它在哺乳动物中的生理功能仍不为人知。为了研究这一蛋白在哺乳动物心血管发育中的功能，我们利用基因打靶技术和Cre-LoxP系统首次建立了在内皮细胞系中特异性剔除Sur-8的小鼠模型。这种突变小鼠死于胚胎发育晚期，并伴随出现多种心脏缺陷表型。细胞学水平的研究发现，内皮细胞中SUR-8的剔除导致突变小鼠心脏房室管的内皮-间质细胞转化减少，以及转化后间质细胞增殖能力受损，从而影响了房室管心内膜垫的正常形成。然而，SUR-8被剔除后，Ras信号通路下游作用因子ERK的活性无论是在突变小鼠内皮细胞中还是在房室管组织中都未检测到有明显变化。进一步的研究发现，在突变小鼠的内皮细胞中，对小鼠心脏发育有重要作用的锌指蛋白转录因子GATA4的转录水平下降了40％。这一结果说明SUR-8对小鼠心脏房室管发育的作用可能独立于Ras/ERK通路，而是通过调控GATA4转录因子表达水平造成SUR-8剔除小鼠胚胎多种表型。我们的研究成果首次揭示了SUR-8在哺乳动物心脏发育中的重要作用。