整合组学数据预测原发性免疫缺陷病和精神分裂症等复杂疾病候选基因

摘要

复杂疾病病因复杂，既有遗传因素也可能与环境因素有关。尽管在连锁分析方法、全基因组关联分析(GWAS)甚至全基因组测序等新方法的广泛应用下，复杂疾病致病基因的鉴定已取得了很大进展，但其致病基因鉴定以及分子机制研究仍然还是遗传学领域的难题。已知同一疾病表型的致病基因往往在功能水平上具有较紧密的联系，如果能在基因组中寻找到与已知致病基因有紧密功能关联的基因，我们有可能从中获得与疾病有关的候选基因。目前各种组学数据的积累为我们利用生物信息学模型整合组学数据预测复杂疾病候选致病基因提供了可能。在本文中，我们结合随机森林模型和基于基因关联网络的生物通路分析方法(GANPA)，分别对12大类描述基因特征的组学数据以及3大类描述基因间相互作用关系的数据进行整合，构建了一个有效的疾病基因预测模型RF-GANPA。我们用三个实例对这个生物信息学预测模型进行了验证。第一个实例为原发性免疫缺陷疾病(PID)候选基因的预测，我们预测得到了800个候选基因，结合基因表达数据分析我们对候选基因进行了优先级别的划分。与其它4种方法进行比较，RF-GANPA能预测最多新鉴定的PID致病基因，预测准确率高于其它4种方法。第二个实例为精神分裂症候选基因的预测，用RF-GANPA预测的精神分裂症候选基因中有18个基因被GWAS数据中的显著性SNP位点验证。第三个实例为22大类人类遗传疾病候选基因的预测，预测结果用小鼠表型进行验证，结果表明这22大类人类遗传疾病候选基因基本都富集了已知疾病基因富集的小鼠表型。我们所有结果表明，RF-GANPA既具有预测候选基因的可靠性，又具有广泛的适用性，可以利用这个方法为复杂疾病研究领域提供高质量的候选基因清单。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 复杂疾病致病基因的研究现状

1．2 复杂疾病致病基因在功能上的关联性

1．3 整合组学数据预测疾病基因的研究现状

1．4 原发性免疫缺陷疾病的研究现状

1．5 精神分裂症的研究现状

1．6 本文方法及研究结果概要

第二章 数据与方法

2．1 整合大规模组学数据

2．1．1 描述基因特征的数据及其整合

2．1．2 描述基因间相互作用关系的数据及其整合

2．2 生物信息学预测模型介绍

2．2．1 随机森林预测模型

2．2．2 GANPA模型

2．2．3 两种预测结果的整合

2．3 原发性免疫缺陷病候选致病基因预测

2．3．1 己知PID致病基因来源及分类

2．3．2 PID致病基因间的功能关联分析

2．3．3 候选基因的文献验证

2．3．4 免疫发育相关的芯片数据分析

2．3．5 与其它预测方法的比较

2．4 精神分裂症致病基因预测

2．4．1 精神分裂症致病基因的搜集

2．4．2 精神分裂症相关的GWAS数据

2．5 其他疾病基因的预测

2．5．1 其他疾病基因的数据来源

2．5．2 候选基因的小鼠表型验证

第三章 结果与分析

3．1 原发性免疫缺陷疾病候选基因预测

3．1．1 PID致病基因间的功能关联性

3．1．2 PID候选基因的生物信息学预测

3．1．3 PID候选基因的验证

3．1．4 PID候选基因的优选

3．1．5 与其它预测方法的比较

3．2 精神分裂症候选基因预测

3．2．1 己知精神分裂症致病基因的功能相似性

3．2．2 精神分裂症候选基因的预测

3．2．3 GWAS数据对精神分裂症候选基因的优选及验证

3．3 其他类别疾病候选基因预测

3．3．1 人类22类疾病候选基因的预测

3．3．2 小鼠表型对候选基因的验证

第四章 结论与展望

4．1 结论

4．2 展望

参考文献

致谢

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