曲妥珠单抗-美登木素生物碱代谢产物的药代动力学研究

摘要

曲妥珠单抗-美登木素生物碱(T-DM1)是一类抗体偶联细胞毒素制剂药物(Antibody Drug Conjugates ADC)，其临床用于人表皮生长因受体-2(HER2)阳性乳腺癌治疗。本文针对它的两种代谢产物DM1-MCC与DM1，综合药代动力学的研究方法和检测手段，通过药物的吸收、分布、代谢、排泄特性(ADME)和药动学参数等方面阐述了它们的药代动力学概况。
　　论文的第一章，综述了HER2阳性乳腺癌治疗药物T-DM1临床前和临床研究概况。回顾了药代动力学与类药性质概念并深入讨论药物在发现阶段的研究思路。此外，巯基化合物在药物递送系统(DDS)有广泛应用，它具有肿瘤细胞的靶向性质在药物设计与开发中得到很大重视。本章基于DM1与DM1-MCC结构特征，讨论并分析了其研究现状与代谢方式为后文中药动学实验方案提供理论依据与参考。
　　在第二章为实验部分，分为(1)分别选择4个种属Balb/c裸鼠、SD大鼠、比格犬与人的血浆考察DM1-MCC与游离DM1血浆稳定性数据;(2)使用MDR1-MDCK细胞株单层膜通透模型研究DM1-MCC渗透性;(3)以多种给药途径静脉注射、腹腔注射、经口灌胃（10％ captisol制剂）、经口灌胃（玉米油制剂）给药Balb/c裸鼠;静脉注射、皮下注射(SC)、口服给药比格犬DM1-MCC，采用液质联用技术(LC-MS/MS)同时测定DM1-MCC、游离态DM1与总DM1血药浓度。得到的结果为:(1)血浆稳定性实验显示DM1-MCC于Balb/c裸鼠、SD大鼠血浆半衰期极短分别为t1/2＜1min和t1/2=1.5min，而比格犬与人血浆中相对稳定。游离DM1于Balb/c裸鼠、SD大鼠与人血浆有相近清除行为，半衰期分别为t1/2=13.2min、11.7min和29min;比格犬t1/2=108.5min。(2) MDR1-MDCK单层膜通透性数据表明DM1-MCC有低渗透性与高外排率，各浓度下RE均大于15。(3)Balb/c裸鼠药动学参数显示DM1-MCC有极快的清除率，在所有给药途径中均未测得(LLOQ=1 ng/ml)。游离DM1在IP给药途径下Tmax=0.25hr，Cmax=24.4ng/ml，t1/2=2hr，AUClast=18.1 hr·ng/ml。总DM1在IV给药后Cl=16.5L/hr/kg，Vss=11.2L/Kg，MRTINF=0.681 hr; IP、PO(10％ captisol制剂)、PO(玉米油制剂)给药后生物利用度(F)分别为133％、5.43％和19.8％。DM1-MCC分别在比格犬IV和SC中观察到，而更高浓度的游离DM1和总DM1在各给药方式下测得。其中，IV途径游离DM1与总DM1参数分别是Cl=1.05L/hr/kg和0.436L/hr/kg，Vss=0.466和1.35，t1/2=0.576hr和5.67hr, AUClast=104.2hr·ng/ml和213hr·ng/ml, MRTINF=0.531hr和2.77hr。比格犬SC、PO给药后生物利用度分别为89.1％和45.8％。
　　第三章中我们对研究工作进行汇总并得到结论。含硫酯的DM1-MCC在血浆中容易水解，导致Balb/c裸鼠与比格犬血药浓度维持在较低水平。由DM1-MCC高外排率推测其可能是p-gp泵出底物，此外低溶解度导致其渗透性差。DM1-MCC玉米油制剂相对于10％ captisol能够显著提高DM1在Balb/c裸鼠体内的生物利用度。比格犬游离DM1血药浓度普遍高于Balb/c裸鼠表明其可能有更大毒性风险。

目录

摘要

第一章 绪论

1．研究背景

2．研究现状

3．药物代谢动力学(DMPK)研究及其方法

3．1 血浆代谢稳定性

3．2 渗透性

3．3 药动学

4．本论文的研究工作和意义

第二章 DM1-MCC、DM1类药性质及药代动力学研究

1．引言

1．1 DM1-MCC，DM1的血浆代谢稳定性

1．2 DM1-MCC的膜渗透性分析

1．3 DM1-MCC在Balb／c裸鼠与比格犬体内药代动力学研究

2．实验部分

2．1 材料与实验试剂

2．2 DM1-MCC、DM1的血浆代谢稳定性分析

2．3 MDCK-MDR1细胞药物过膜渗透性分析

2．4 DM1-MCC在Balb／c裸鼠体内药代动力学研究

2．5 DM1-MCC在比格犬体内药代动力学研究

3．结果与讨论

3．1 血浆稳定性数据与结果探究

3．2 过膜通透性数据与结果探究

3．3 Balb／c裸鼠药动学实验中DM1、DM1-MCC药动学性质表征

3．4 比格犬PK实验中DM1、DM1-MCC药动学性质表征

第三章 实验结果总结与结论

致谢

参考文献

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