一项评价索拉非尼加最佳支持治疗在进展期肝内胆管细胞癌患者中有效性和安全性的前瞻性研究

摘要

胆管细胞癌是一种来源于肝内或肝外胆管上皮的肿瘤，根据解剖学部位，以二级肝胆管为界，胆管细胞癌分为肝内胆管细胞癌(ICC)和肝外胆管细胞癌(ECC)，ICC的发病率占整个肝脏恶性肿瘤的5％～10％[9]。在原发性肝脏恶性肿瘤中位居第二位[1，2]，发病率约占消化系统恶性肿瘤的3％[1]。近年来，北美、欧洲、澳大利亚和亚洲的发病率有上升趋势[2,3，4]。胆管细胞癌早期诊断困难，恶性程度高，治疗效果欠佳，因此，大多数患者的预后较差。目前认为，根治性切除术是胆管细胞癌最有效的治疗手段。但术后复发率较高，并且只有约10％的患者在诊断时适合手术。报道显示胆管细胞癌患者根治性切除术后5年生存率不到30％[5-7]。因此，目前对于晚期的胆管细胞癌，化疗成了仅剩的治疗选择，大多数的化疗方案都基于5-Fu或吉西他滨。 索拉非尼是一种多激酶抑制剂，一方面通过靶向作用于RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶阻断肿瘤细胞增殖，另一方面靶向作用于血管内皮生长因子受体-2/-3（VEGFR-2/-3）和血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)、Flt3和C-kit受体而发挥抗血管生成效应[8]。已成功地应用于肾癌、肝细胞癌等实体瘤的治疗。在体外实验中索拉非尼单用或联合使用都能诱导肿瘤细胞生长抑制和凋亡。近年来，学者们试图从胆管细胞癌的分子机制找到索拉非尼的治疗切入点，对此做了大量的研究探索，下面两个研究结果给索拉非尼治疗肝内胆管细胞癌提供了有力的理论支持。Alexander[38]等发现胆管癌细胞中的EGI-1和TFK-1与索拉非尼存在剂量依赖性关系，通过此通路可抑制胆管癌细胞生长;抑制细胞繁殖的作用表现在对细胞循环（通过抑制G1/G0期的细胞循环）的抑制作用。另外还观察到索拉非尼可以激活MAPK通路（调控细胞生长、转变和凋亡的关键信号通路）。另一项关于索拉非尼对人类ICC细胞体内、体外的实验[39]结果显示，经索拉非尼处理过的ICC细胞，在(mitogen-activatedprotein kinase kinase) MEK通路、MAPK(mitogen-activated protein kinase)通路，以及IL-6诱导的STAT3(signal transducer and activator of transcription3)通路均发生了剂量依赖性细胞抑制的表现。在体内实验中，经口分别给予索拉非尼10mg/kg、30 mg/kg和100mg/kg三个剂量，发现均能显著抑制免疫缺陷老鼠皮下肿瘤的生长。总之，上述研究表明索拉非尼对肝内胆管细胞癌是比较有活性的一个药物，它可以同时抑制肿瘤血管生成（VEGF和PDGF信号通路）和肿瘤细胞生长（Raf激酶和STAT3信号通路）。为索拉非尼单药或与其他药物联合治疗肝内胆管细胞癌提供了可靠的理论基础。本研究的目的在于观察索拉非尼治疗进展期肝内胆管细胞癌的有效性和安全性。 实验方法: 1.病例选择:45例符合入、排标准的进展期肝内胆管细胞癌患者。 2.治疗方案:索拉非尼（多吉美，德国拜耳公司），400 mg（2×200 mg，片剂）口服，每日早、晚（即每12h）各服一次，连续用药。用大约250 ml水整片吞服，空腹或与中等含量脂肪餐同时服用，服药后可立即进食。患者应持续服用，直至满足任何一个停药标准，如肿瘤进展，或患者不耐受，或依从性差，或撤回知情同意等。 3.观察相关指标:主要指标(12周时的疾病控制率，DCR);次要指标（至疾病进展时间，TTP;无进展生存期，PFS;总生存期，OS;治疗持续时间，DOT;安全性） 4.治疗期访视:1～3个月每3周访视一次，访视窗为±3天;之后每6周访视一次，访视窗为±7天。访视内容:ECOG体能状态评分、实验室检查（全血细胞计数、肝肾功能检查、凝血指标检查）、肿瘤评估（每6周一次CT/MRI，影像学检查方法要前后一致）、索拉非尼用药信息、毒性和不良事件。索拉非尼治疗结束后30天内的不良事件仍需记录 5.生存随访:随访终生，每3个月一次（可以电话进行），记录患者的生存情况。 6.统计分析:结合患者的临床随访资料和预后资料进行统计学分析。 结果:自2012年9月到2014年3月，共有来自全国5个中心的45例符合入排标准的进展期肝内胆管细胞癌患者被纳入本项临床研究，所有患者均经病理诊断为肝内胆管细胞癌。在整个临床试验过程中，对45例服用索拉菲尼患者的不良反应进行密切的监测和评估，没有发现4级(NCI CTCAE4.02版本)以上不良反应及药物相关的死亡病例。治疗过程，总计有11例(24.4％)患者发生3级不良反应，减至50％剂量(400mg，qd)后症状缓解。最常见的不良反应为皮疹，其次为腹泻，第三为手足综合征。根据对意向治疗(ITT)人群进行统计学分析，进入第12周时达到疾病控制的患者为16例，疾病控制率(DCR)为35.5％，以2014年3月12日为研究终点，没有发现完全缓解(CR)病例，1例(2.2％)患者达到部分缓解(PR)，15例(33.3％)患者达到疾病稳定(SD)。3例(6.6％)失访，2例(4.4％)因不能耐受药物的副反应而中途退出研究，脱落率为11.1％。24例(53.3％)经影像学证实疾病进展(PD)。其至疾病进展时间(TTP)，中位数86天（范围:39-213天），其95％可信区间为(83.02，88.98)（天）。其无进展生存期(PFS)，中位数为86天（范围:39-213天），其95％可信区间为(83.02，88.98)（天）。中位生存期(OS)为129天（范围:68-398天），95％可信区间为(117.77，140.23)（天）。中位治疗持续时间(DOT)为86天（范围:9-213天），95％可信区间为(83.92，88.08)（天）。患者入组前采取的外科治疗方式对疾病进展及生存时间有明显的影响，R0术后复发组中位PFS为126天，而姑息活检组为81天(P=0.035)。R0术后复发组中位OS为148天，而姑息活检组为87天(P=0.002)。 结论:对45例试验患者数据的统计研究发现，其12周时的DCR达到35.5％，较以往基于5-Fu或吉西他滨化疗方案的研究数据无明显差异，然而其中位TTP和OS并不理想，分别为86天和129天。通过与以往历史数据比较，我们的临床试验研究表明索拉菲尼并未显著改善进展期肝内胆管细胞癌的生存预后，但仍需扩大样本量来进一步证实。在药物的不良反应发生上，与索拉菲尼治疗肝细胞癌及进展期胆道肿瘤（含胆囊癌，肝外胆管癌）所报道并无明显差异[29，40]。我们观察到在整个临床试验过程中，没有发现4级以上不良反应及药物相关的死亡病例。大部分患者经过对症处理后都能缓解。在临床试验过程中，总计有11例(24.4％)患者发生3级不良反应(NCICTCAE4.02版本)，其G3发生率相比历史数据低，因此，索拉菲尼在治疗进展期肝内胆管细胞癌的安全性是确切的。

目录

声明

摘要

英文缩略词表

前言

一、实验方法

(一)研究设计

(二)随访评估

(三)伦理及法律方面的问题

(四)统计分析与样本量

(五)不良事件

二、实验结果

(一)患者资料

(二)不良反应

(三)统计结果

三、讨论

四、结论

参考文献

文献综述 细胞自噬与胆管癌关系研究进展

附录

致谢