基于基因关系网络的单克隆抗体靶向抗肿瘤药物的药物警戒研究

摘要

近年来，由于恶性肿瘤发病率和肿瘤全球化趋势不断上升，人类的生命健康安全饱受威胁，而传统的化疗药物在癌症治疗中存在耐药性、疗效低且毒副作用大等各种缺陷。进入二十一世纪以来，随着生物技术的进步和对肿瘤机制的深入探索，靶向抗肿瘤疗法开始应用于临床，成为现代医学中最强大的治疗和诊断工具，在肿瘤学领域也变得越来越重要。
　　单克隆抗体靶向抗肿瘤药物本质上是一类修饰蛋白，以肿瘤细胞特定部位为靶点，专门抑制在肿瘤生长中的信号通路，诱导肿瘤细胞产生免疫应答，从而选择性杀伤肿瘤细胞，相对于传统化疗药物有着高效低毒的优势，但随着临床使用增加，也表现出各种副反应症状，如胃肠道毒性、心血管毒性和皮肤毒性反应等。目前对于单抗类靶向抗肿瘤药物的研究也主要是临床用药的案例报道和相关文献综述分析，很少就单抗药物不良反应的发生机制进行探究。
　　有研究表明，基因和不良反应之间有一定的关联性，然而关于此类研究主要是借助药物流行病学研究或分子生物学研究进行，往往投入大量人力物力财力。当前已有生物信息学课题组开始进行基因相关的药物不良反应研究，但主要以收集所有上市药物并建立相关模型和数据库为主，缺乏对某类药物的具体研究。
　　研究目的:
　　鉴于以上研究现状，本研究采用生物信息学手段对单克隆抗体靶向抗肿瘤药物的基因——不良反应关联性进行挖掘研究，意在探索基因——不良反应关联关系研究的新思路，为分子生物学和药物流行病学的进一步研究提供理论基础，为单克隆抗体靶向抗肿瘤药物的不良反应研究提供初步参考。
　　研究方法:
　　本研究通过文献检索、数据库查询，收集单抗类药物——基因作用信息和药物——不良反应关联关系数据，来构建药物——基因——不良反应关联关系网络，然后联合关联规则挖掘算法和频数法（ROR、PRR、x2、MHRA和Yule's Q）进行信号挖掘，根据挖掘结果筛选出高关联信号进行深入分析。数据统计采用EXEL2010进行计算。
　　研究结果:
　　1、本研究共纳入14个单克隆抗体靶向抗肿瘤药物，收集到药物——基因相互作用信息记录638条，药物——不良反应数据记录1151条，构建一一对应的基因——药物——不良反应网络共60258条。
　　2、关联规则算法作用度设为Lift＞2时，共检出信号829个，相对Yule's Q、PRR、ROR、x2、MRHA检出信号重合率分别为73.95％、57.39％、57.39％、24.65％、3.81％.
　　3、关联规则算法挖掘结果筛选出4个基因——不良反应关联信号较强的药物，分别是阿柏西普，派姆单抗，纳武单抗，西妥昔单抗。
　　4、筛选关联规则算法和频数法（Yule's Q、PRR、ROR、x2）挖掘结果中信号强度和重合度较高的基因——不良反应配对结合相关的药物进行分析，分别是阿柏西普各部位出血不良反应研究、派姆单抗皮肤不良反应研究和西妥昔单抗呼吸系统不良反应研究。
　　研究结论:
　　本研究构建了单克隆抗体靶向抗肿瘤药物——基因——不良反应关联关系网络，联合运用关联规则挖掘算法和频数法进行信号挖掘;对比关联规则算法和频数法信号挖掘结果，发现两类方法的重合度较好;筛选出4个基因——不良反应关联信号较强的药物;通过文献检索和数据库查询，对高关联信号进行分析，发现信号挖掘结果对后续研究有一定的参考性;本研究属于基础研究，为药物流行病学研究和单克隆抗体靶向抗肿瘤药物不良反应的进一步研究提供了初步的数据参考和理论基础。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

第一章 生物信息学在单抗药物不良反应研究中的应用

(二)药物不良反应监测

二、生物信息学辅助ADR研究

(一)生物信息学研究

(二)生物信息数据库

三、肿瘤全球化增长趋势

四、单克隆抗体靶向抗肿瘤药物

五、本文研究目的及意义

第二章 单抗类药物-基因-不良反应关系网络的构建

(二)操作步骤

二、数据的收集

(一)收集单抗药物-基因相互作用信息

(二)收集单抗药物-不良反应数据信息

三、数据预处理

(一)药物CAS编号比对

(二)药物不良反应名称标准化

四、数据纳入与整合

(一)数据纳入

(二)数据整合

第三章 基因--不良反应关系关联信号挖掘

(一)关联规则挖掘算法

(二)频数法

二、关联信号挖掘结果

(一)关联规则算法排名靠前挖掘结果统计

(二)信号挖掘统计结果排名前二十

三、信号重合比对

(一)重合率统计

(二)重合率验证

(三)重合率验证结果

(四)结论

第四章 强关联信号单抗药物评价

一、阿柏西普各部位出血不良反应研究

(一)药物信息

(三)关联规则及频数法统计结果对比

(四)讨论

二、派姆单抗皮肤不良反应研究

(一)药物信息

(三)关联规则及频数法统计结果对比

(四)讨论

三、西妥昔单抗呼吸系统不良反应研究

(一)药物信息

(三)关联规则及频数法统计结果对比

(四)讨论

第五章 结论与展望

参考文献

文献综述 药物不良反应监测及预测研究方法概述

在读期间发表论文情况说明

致谢