半乳糖脂的合成、肝靶向研究及利用“点击化学”合成糖缀合物

摘要

本文以半乳糖、胆固醇、氨基酸等为初始原料，经过乙酰基保护与脱保护，糖苷化，缩合以及催化氢化等一系列反应可得到半乳糖合成子6a、4b和6c，同时胆固醇与丁二酸酐反应得到CHS(8)。之后在DCC/NHS或者DIPEA、HOBT、HBTU的催化下，半乳糖合成子与CHS缩合可得到半乳糖-胆固醇偶联物TM1～3。并通过IR、1H-NMR、13C-NMR、1H-1HCOSY、HSQC以及MS对其进行了结构确定；而对于三分支糖脂的合成，由于实验过程中多肽的酯水解时，肽键发生断裂，未得到三分支糖脂。但从活性数据可以看出：一、二分支糖脂肝靶向性效果比较理想，静脉注射30min后，相对于普通脂质体中的阿霉素，单、双靶头脂质体中的阿霉素在血液中迅速降低，相反在肝脏中的累积则迅速增加，普通脂质体的肝累积仅有23.38％，而单、双靶头修饰的脂质体分别为41.67％、66.43％；并且它们合成更加简便快捷，因此较三分支糖脂更具实用性。 另一方面，由于Cu(Ⅰ)-介导的1，3-偶极环加成反应具有区域选择性、产率高以及反应条件温和的特点，因此最近几年该反应被广泛用来合成寡糖和糖缀合物，但由于异头叠氮的位阻较大，在一些糖缀合物的合成中产率并不是很理想。 本文我们发展了新的合成策略，将糖基配体连接到氨基酸、芳环以及杂环化合物中，合成了八种糖肽、皂苷等类似物。通过引入连接臂，减少了空间位阻，使反应产率大大提高(≥85％)；并且除了g10a的合成外，大部分反应的选择性也比较高。因此，该法可用作糖缀合物的新的合成策略。本论文并对所合成的化合物分别做了IR、1H-NMR、13C-NMR、1H-1HCOSY、HSQC以及EA或MS，对目标化合物进行了结构表征：对两种中间产物的单晶还进行了X-射线单晶衍射分析。 由于在g7a的合成中，采用加热回流和类似水热合成两种方法，方法一投料比大，浪费原料，且有副反应发生产率低；而采用方法二降低投料比的同时，高效的合成了g7a(87％)；同时，由于加热回流中的副产物g7a

目录

文摘

英文文摘

前言

1糖缀合物的研究进展

2无唾液酸糖蛋白介导的肝靶向给药系统的研究现状

3 1,3-偶极环加成及点击化学

参考文献

第一章半乳糖脂的设计与合成

1立题依据

2路线设计

3实验部分

4结果与讨论

5小结

参考文献

第二章半乳糖化脂质体的肝靶向研究

1仪器与材料

2实验方法

3结果与讨论

4小结

参考文献

第三章利用“点击化学”的方法合成糖缀合物

1立题依据

2路线设计

3实验部分

4结果与讨论

5小结

参考文献

结论

附录

致谢

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