早期药物代谢研究在中药科学性评价中的应用——天然人参皂苷肠道菌代谢物将引发药物相互作用

摘要

中药的科学性评价已经日益受到重视。借鉴西方新药研发的成功经验，将早期吸收、分布、代谢、排泄和毒性(eADME/T)性质的评价，尤其是将早期代谢和毒性性质的评价，用于中药的科学性评价将极大地加速中药的现代化和国际化的进程。 中药的科学性评价中很重要的一个问题是中药与西药的相互作用。鉴于很多中药成分有在胃肠道内发生生物转化的特点，新产生的物质是否会与西药发生相互作用?以该命题为中药的科学性评价的突破口，首次提出：胃肠道内(尤其是肠道微生态)的生物转化应纳入中药的早期代谢性质评价系统，该体系可预测中药与西药间相互作用。在实验中以系列的人参皂苷为模式化合物对此进行了验证。 多数情况下，人参及其制品经口服用，然而天然人参皂苷的肠道吸收很差，因此，多数天然皂苷无法入血到达肝脏而影响肝脏代谢酶的活性和功能。本研究发现，天然人参皂苷在体外对人P450酶活性并无显著的直接抑制抑制作用，而口服天然人参皂苷后能够进入血液循环系统的组分，即胃肠道内产生的降解产物(人参皂苷Rh1和F1)以及肠道菌代谢产物(C-K、Ppd和Ppt)，表现出与其母体化合物完全不同的影响，对多种P450酶有不同程度的直接抑制作用。这种抑制作用是可逆性的。综合体外实验结果与这些化合物的血浆浓度，预测天然人参皂苷有可能通过其肠道菌代谢产物Ppd和Ppt对肝脏CYP3A4酶的抑制而引起间接性人参-处方药物相互作用。这种作用具有明显的个体特异性及产品特异性，将受到人参制品、细胞色素P450酶水平及肠道菌生物转化能力等多因素的影响。 本研究表明，胃肠道内的生物转化作用是中药的科学性评价中需要高度重视的环节，其与现有早期ADME评价体系相结合所形成的新评价体系，将为口服中药的科学评价和研究提供新思路。

目录

文摘

英文文摘

第一章早期药物代谢性质研究在中药科学性评价中的应用

1.1 eADME/T研究

1.2药物代谢与细胞色素P450酶系

1.3胃肠道的降解作用与代谢活化

1.4中药的早期代谢性质体外评价

1.5体外研究方法

1.6从体外研究数据预测体内中药活性成分的代谢性质

1.7论文选题思想

参考文献

第二章细胞色素P450的体外代谢研究方法

第三章人参皂苷对大鼠CYP3A活性的抑制研究

第四章人参皂苷对人细胞色素P450酶活性的抑制

第五章人参皂苷对人细胞色素P450酶Mechanism-based Inhibition的研究

第六章结论与展望

作者简介及发表论文

致谢