莫达非尼在中国多民族人群的药动学研究——汉、蒙、朝、维和回族健康受试者的药动学研究

摘要

本文研究了莫达非尼在中国汉、蒙、朝、维和回族5个民族健康受试者体内的药物动力学及群体药物动力学，旨在阐明莫达非尼在中国不同民族人群及不同性别健康受试者体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，以期为制定临床合理给药方案提供一定的依据。 本文建立了测定人血浆样品中莫达非尼及其代谢物莫达非尼酸含量的高效液相色谱方法，血浆中的杂质对样品峰无干扰。该方法在血浆中线性范围均为0.1～10.0 mg·L-1，相关系数r分别为0.9990和0.9991，相关性较好；其定量下限(LLOQ)均为0.1 mg·L-1；采用甲醇进行蛋白沉淀提取血浆中莫达非尼及莫达非尼酸，其在血浆中的提取回收率均>88％，方法回收率均>90％，日间和日内精密度的RSD均<11％，均符合生物样品测定的分析要求。该方法简便、灵敏、快速、可靠，能够满足测定人体内血浆样品中莫达非尼及莫达非尼酸含量的要求，可用于莫达非尼的人体药物动力学、生物等效性的研究。 本文首次研究了中国汉、蒙、朝、维和回族健康志愿者(男女各半)单剂量口服200 mg莫达非尼片后种族和性别因素对莫达非尼和莫达非尼酸药动学的影响。并观察了不同民族健康受试者服药后的反应，对药物安全性进行了合理的评价；同时估算和评价了药动学参数，并且分析了民族，性别因素与药动学参数的相关性，并对莫达非尼进行群体药动学分析。结果表明单剂量口服莫达非尼片后体内莫达非尼药动学过程呈现二室开放模型的线性动力学特征，表观分布容积Vd为(0.91±0.19)L·kg-1，表明其分布广泛，在组织中有较高的浓度。代表吸收程度的药动学参数AUC0-48、AUC0-∞与民族无关，但与性别有关，Cmax与民族和性别均有关。而其余药动学参数与民族和性别无关，提示临床用药应注意该特点。 汉族、蒙古族、朝鲜族、维吾尔族和回族5个民族健康受试者口服200 mg莫达非尼片后莫达非尼的药动学参数分别为：Cmax：(5.12±1.08)、(4.86±0.67)、(5.88±1.78)、(4.79±0.68)和(4.74±1.01)mg·L-1；Tmax：(1.60±0.74.)、(2.20±0.75)、(1.6l±0.55)、(1.80±0.54)和(1.90±0.88)h；t1/2：(11.40±1.53)、(12.66±3.18)、(11.79±1.98)、(15.02±4.03)和(13.97±2.15)h；Vd/F：(0.819±O．11)、(0.824±0.19)、(0.876±0.13)、(1.037±0.20)和(0.915±0.10)L·kg-1：CL/F：(0.051±0.009)、(0.046±0.01)、(0.053±0.01)、(0.050±0.01)和(0.046±0.01)L·h-1·kg-1：AUC0-∞：(71.05±22.6)、(68.61±11.59)、(68.88±14.87)、(70.92±15.68)和(70.64±18.96)mg·h·L-1；其男女不同性别的平均药动学参数为：Tmax分别为：(1.75±0.66)、(1.90±0.76)h；Cmax舣分别为：(4.33±0.49)、(5.78±1.13)mg·L-1；t1/2分别为：(13.79±3.00)、(12.23±2.77)h；CL/F分别为：(0.049±0.01)、(0.050±0.01)L·h-1·kg-1；Vd/F分别为：(0.945±0.17)、(0.8664±0.17)L·kg-1；AUC0-∞分别为：(64.074±10.81)、(76.134±18.31)mg·h·L-1。代谢物莫达非尼酸平均药动学参数为：Cmax：(3.11±0.77)mg·L-1；Tmax：(2.80±1.06)h；t1/2：(6.88±2.19)h；CL/F：(0.101±0.03)L·h-1l·kg-1；Vd/F:(0.974±0.32)L·kg-1；AUC0-∞：(35.184±8.96)mg·h·L-1。 对莫达非尼的群体药动学研究结果表明：性别因素对莫达非尼的代谢具有显著性差异，且民族因素对中央隔室的表观分布容积V1/F影响显著。

目录

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摘要

第一章前言

1.1药物动力学

1.2莫达非尼的研究进展

1.2.1理化性质

1.2.2药效学

1.2.3药动学

1.2.4药物相互作用

1.2.5 临床应用及不良反应评价

1.3本课题的立题依据和研究现状

1.3.1立题依据

1.3.2国外分析研究现状

1.3.3国内分析研究概况

第二章人血浆中莫达非尼及莫达非尼酸HPLC-UV分析方法的建立

2.1药品与试剂

2.2仪器与设备

2.3血浆样品分析方法

2.3.1色谱条件

2.3.2血浆样品预处理

2.4分析方法确证

2.4.1方法专属性

2.4.2标准曲线与定量下限

2.4.3精密度和准确度

2.4.4提取回收率和方法回收率

2.4.5浆样品的稳定性

2.5讨论

2.6结论

第三章莫达非尼片的人体药物动力学研究

3.1汉族

3.1.1受试者

3.1.2试验方案及血样采集

3.1.3临床观察

3.1.4血浆样品测定

3.1.5血药浓度测定结果

3.1.6数据处理

3.1.7统计分析

3.1.8讨论

3.1.9结论

3.2蒙古族

3.2.1受试者

3.2.2试验方案及血样采集

3.2.3临床观察

3.2.4血浆样品测定

3.2.5血药浓度测定结果

3.2.6数据处理

3.2.7统计分析

3.2.8讨论

3.2.9结论

3.3朝鲜族

3.3.1受试者

3.3.2试验方案及血样采集

3.3.3临床观察

3.3.4血浆样品测定

3.3.5血药浓度测定结果

3.3.6数据处理

3.3.7统计分析

3.3.8讨论

3.3.9结论

3.4维吾尔族

3.4.1受试者

3.4.2试验方案及血样采集

3.4.3临床观察

3.4.4血浆样品测定

3.4.5血药浓度测定结果

3.4.6数据处理

3.4.7统计分析

3.4.8讨论

3.4.9结论

3.5回族

3.5.1受试者

3.5.2试验方案及血样采集

3.5.3临床观察

3.5.4血浆样品测定

3.5.5血药浓度测定结果

3.5.6数据处理

3.5.7统计分析

3.5.8讨论

3.5.9结论

3.6讨论

3.7本章小结

第四章莫达非尼在中国五个民族的药动学研究

4.1受试者

4.2血药浓度测定结果

4.3数据处理

4.3.1非房室模型

4.3.2房室模型

4.3.3结果比较

4.4统计分析

4.4.1方差分析

4.4.2相关分析

4.4.3散点图分析

4.5试验安全性评价

4.6讨论

4.7结论

第五章多民族健康受试者口服莫达非尼片的群体药动学研究

5.1药品与试剂

5.2仪器与设备

5.3软件

5.4受试者

5.5血样采集及测定

5.6模型的选择

5.6.1统计学模型

5.6.2残留随机效应模型

5.6.3固定效应(协变量)模型

5.7逐步回归法建立群体药物动力学模型

5.8结果

5.8.1基础模型的选择

5.8.2基础模型诊断图

5.8.3最终群体药物动力学模型

5.8.4最终模型诊断图

5.9讨论

5.10结论

全文结论

参考文献

致谢

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