奥贝胆酸制备及工艺优化

摘要

2016年美国Intercept制药公司研发的新分子结构的一类新药奥贝胆酸并获得FDA批准。奥贝胆酸是一种法呢醇X受体（FXR）激动剂，是近20年来首个用于临床治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）的药品。随着中国的经济水平提高，中国原发性胆汁性肝硬化（PBC）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率随之快速增加，对奥贝胆酸的需求也急速增加。Intercept公司对奥贝胆酸专利权将于2022年到期，为降低医疗费用、提高患者生活质量，满足国内临床需求，开发一条适合国情工业化生产的工艺路线具有重要现实意义。 本文在已公开报道的合成工艺基础上，选择以来源丰富且廉价的鹅去氧胆酸为原料。其工艺为：1）首先使用1.4倍当量NBS在0℃避光条件下对鹅去氧胆酸7位羟基进行选择性氧化，生成7-氧代石胆酸（Ⅲ）；2）使用浓硫酸催化甲醇与化合物Ⅲ进行酯化反应，生成3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-24-甲酯（Ⅳ）；3）氮气保护，在LDA存在条件下，化合物Ⅲ与三甲基氯硅烷在-45℃反应生成3α，7-二（三甲硅氧基）-6-烯-5β-胆烷酸-24-甲酯（Ⅴ）；4）之后，在-45℃、氮气保护条件下，化合物Ⅴ和乙醛在三氟化硼乙醚作用下反应生成3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯（Ⅵ）；5）室温条件下，使用硼氢化钠将化合物Ⅵ的羰基还原为羟基，生成3α，7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸-24-甲酯（Ⅶ）；6）再使用钯碳进行烯烃加氢反应，生成3α，7α-二羟基-6-乙基-5β-胆烷酸-24-甲酯（Ⅷ）；7）最后，在氢氧化钠作用下进行水解反应，得到目标产物奥贝胆酸（6-乙基鹅去氧胆酸，化合物Ⅰ），经过1H-NMR、HRMS确认结构，总收率为35.7％。 本文使用的方法原料廉价易得、选择性好、路线简单、收率较高、产物后处理简单，具有规模化生产的潜力。

目录

声明

引言

1 综述

1.1 胆汁酸及其衍生物

1.1.1胆汁酸衍生物的抗微生物活性

1.1.2 胆汁酸衍生物作为抗癌剂

1.1.3 胆汁酸衍生物的抗寄生虫和抗病毒特性

1.1.4 胆酸衍生物治疗肝病

1.2 奥贝胆酸及其合成方法

1.2.1 卤代乙烷亲核加成法

1.2.2 乙醛Aldol缩合法

1.3 Mukaiyama Aldol缩合反应及其发展

1.3.1 与甲硅烷基烯醇醚的交叉Aldol反应

1.3.2 硼介导的Aldol反应

1.4 文献小结与研究内容

2 实验结果与讨论

2.1 工艺路线选择

2.2 7-氧代石胆酸(Ⅲ)的合成

2.2.1 氧化剂筛选

2.2.2 溶剂筛选

2.2.3 物料比优化

2.2.4 温度优化

2.3 3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-24-甲酯(Ⅳ)的合成

2.4 3α,7-二(三甲硅氧基)-6-烯-5β-胆烷酸-24-甲酯(Ⅴ)的合成

2.4.1 亲核试剂筛选

2.4.2 保护基筛选

2.4.3 亲核试剂物料比筛选

2.6 3α,7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸-24-甲酯(Ⅶ)的合成

2.6.1 硼氢化钠用量

2.6.2 反应温度选择

2.7 3α,7α-二羟基-6-乙基-5β-胆烷酸-24-甲酯(Ⅶ)的合成

2.8 反应机理推测

2.8.2 合成化合物Ⅴ反应机理推测

2.8.3 合成化合物Ⅵ反应机理推测

2.8.4 合成化合物Ⅶ反应机理推测

3 实验部分

3.1 实验试剂与仪器

3.1.1 实验试剂

3.1.2 实验设备

3.3 3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-24-甲酯(Ⅳ)的合成

3.5 3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯（Ⅵ）的合成

3.7 3α,7α-二羟基-6-乙基-5β-胆烷酸-24-甲酯(Ⅶ)的合成

3.8 奥贝胆酸(Ⅷ)的合成

4. 结论

参考文献

附录A 主要化合物谱图

致谢

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