以L-半胱氨酸为原料制备D-环丝氨酸

摘要

D-环丝氨酸是一种广谱抗生素，对耐药性结核病有着较好的疗效，近年来还发现D-环丝氨酸对神经疾病有一定的疗效。本文以国内廉价的L-半胱氨酸为起始原料通过不对称转化、氧化、氯化、环合等反应经由D-半胱氨酸、D-胱氨酸、D-胱氨酸酯、D-氯代丙氨酸酯等中间产物制备D-环丝氨酸。 以L-半胱氨酸经由四氢噻唑-4-羧酸不对称转化制备D-半胱氨酸。研究了影响不对称转化的各种因素。由于四氢噻唑-4-羧酸的开环过程繁琐且收率较低，D-半胱氨酸总收率只有30％左右。 在仔细研究文献的基础上，我们提出了经以L-半胱氨酸为原料经由2,2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸不对称转化制备D-半胱氨酸方法，该方法中的L-半胱氨酸和丙酮的环合和2,2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸的消旋化在一次反应中完成。研究了影响不对称转化的各种因素。在最佳条件下，不对称转化收率在65％以上，其后续的水解收率在80％以上，以L-半胱氨酸计，D-半胱氨酸的收率500％以上。 使D-半胱氨酸在双氧水存在下氧化得到D-胱氨酸，后者在氯化亚砜催化下与无水乙醇反应制得D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐，收率90％以上。研究了不同的反应物料比、反应温度等因素对酯化反应得影响，确定了较佳的反应条件。 对由D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐制备D-氯代丙氨酸乙酯盐酸盐的反应进行了优化，较佳条件下D-氯代丙氨酸乙酯盐酸盐收率60％以上。 D-氯代丙氨酸乙酯盐酸盐在碱性条件下和盐酸羟胺反应制备D-环丝氨酸，收率60％以上，光学纯度95％。研究了反应物料比、反应温度、pH等因素对环合反应得影响，确定了环合反应的较佳pH 10.5±0.2，盐酸羟胺和D-氯代丙氨酸乙酯盐酸的物料比为：1.15:1。

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第一章 绪论

1.1手性化合物概述

1.2手性化合物的制备方法概述

1.2.1拆分外消旋体

1.2.2不对称合成

1.3D-环丝氨酸概述

1.3.1D-环丝氨酸的性质

1.3.2D-环丝氨酸化学合成进展

1.3.3D-氯代丙氨酸酯的合成进展

1.3.4D-半胱氨酸制备方法概述

1.4课题研究意义及内容

第二章 不对称转化制备D-半胱氨酸

2.1前言

2.1.1D-半胱氨酸的性质及用途

2.1.2不对称转化机理

2.2经由四氢噻唑-4-羧酸的过程不对称转化制备D-半胱氨酸

2.2.1实验部分

2.2.2结果与讨论

2.3经由2,2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸过程的不对称转化制备D-半胱氨酸

2.3.1实验部分

2.3.2结果与讨论

2.4制备D-半胱氨酸盐酸盐的原料成本核算

2.5小结

第三章 D-环丝氨酸的制备

3.1前言

3.2实验仪器、实验试剂和药品

3.3D-氯代丙氨酸甲酯/乙酯盐酸盐的制备

3.3.1实验部分

3.3.2结果与讨论

3.4从氯代丙氨酸酯制备D-环丝氨酸

3.4.1实验部分

3.4.2结果与讨论

3.5小结

第四章 结论

参考文献:

致谢

附图

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