CYP3A5和MDR-1基因多态性对肾移植受体他克莫司药物代谢的影响

摘要

目的:
　　 采用焦磷酸测序法(PyrosequencingTM)测定肾移植受体CYP3A5*3、MDR1 C1236T和C3435T基因型,观察CYP3A5*3、MDR1C1236T和C3435T基因多态性对肾移植术后他克莫司(tacrolimus,Tac,FK506)药物代谢的影响,探讨服用FK506的肾移植受体CYP3A5*3、MDR1 C1236T和C3435T基因多态性的意义,为基因多态性指导肾移植受体FK506个体化用药研究提供依据。
　　 方法:
　　 选取在我院移植中心手术且随访超过6个月,并采用FK506为基础免疫抑制剂治疗的86例亲属活体肾移植患者,用焦磷酸测序法(PyrosequencingTM)测定CYP3A5*3、MDR1 C1236T和 C3435T基因型,用均相酶扩大免疫分析法(enzyme multiplied immunoassaytechnique,EMIT)测定患者他克莫司全血药物谷浓度,并收集患者肾移植术后6个月内的临床资料,比较不同基因型间第7、14天、1月、3月和6月时的FK506药物谷浓度/校正剂量比值之间的差异。
　　 结果:
　　 CYP3A5*3基因多态性与肾移植受体FK506药物浓度/校正剂量比值明显相关:在肾移植术后6个月的不同时间点内,CYP3A5*1/*1型和*1/*3型受体肾移植术后FK506药物浓度/校正剂量比值显著低于CYP3A5*3/*3型受体(P＜0.05),CYP3A5*1/*1型与CYP3A5*1/*3型比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。MDR1 C1236T基因多态性与亲属活体肾移植受体FK506药物浓度/校正剂量比值无相关性。MDR1 C3435T基因多态性对肾移植受体术后FK506药物代谢具有影响作用,CC型患者FK506药物浓度/校正剂量比值显著低于CT型和TT型患者(P＜0.05),而CT型和TT型患者比较无统计学差异(P＞0.05)。按CYP3A5表达型(CYP3A5*1/*1及*1/*3携带者)和不表达型(CYP3A5*3/*3携带者)进行亚分组以后,MDR1 C3435T基因多态性对肾移植受体术后FK506药物代谢的影响作用变得不再明显。
　　 结论:
　　 CYP3A5*3和MDR1 C3435T基因多态性对肾移植受体术后FK506药物代谢均具有影响作用,但是CYP3A5*3作用更加显著。肾移植术前采用焦磷酸测序法测定肾移植受体CYP3A5*3基因型比测定MDR1基因型更有助于确定不同个体移植术后FK506的理想起始剂量,迅速达到有效的免疫抑制,从而提高肾移植的疗效。

目录

文摘

英文文摘

缩略词

第一章 前言

第二章 材料和方法

1 、材料

2 、研究对象

3 、CYP3A5和MDR-1基因型分析

4 、数据收集和FK506药物浓度测定

5 、统计分析

第三章 结果

1 焦磷酸测序法CYP3A5*3、MDR1基因分型

2 、CYP3A5*3、MDR1 C1236T和C3435T基因型分布

3 、CYP3A5*3基因多态性与FK506药物浓度/校正剂量比值的关系

4 、MDR1 C1236T基因多态性与FK506药物浓度/校正剂量比值的关系

5 、MDR1 C3435T基因多态性与FK506药物浓度/校正剂量比值的关系

第四章 讨论

第五章 结论

参考文献

综述 实体器官移植遗传药理学的研究现状

攻读学位期间公开发表的学术论文

致谢