斑驳病家系的遗传学病因分析及产前诊断多发性外生型骨疣家系的遗传学病因分析

摘要

一.斑驳病家系的遗传学病因分析和产前诊断
　　 背景：斑驳病(Piebaldism)是～种少见的常染色体显性遗传病,由色素细胞发育异常所致。主要临床表现为皮肤发生成片白斑,主要区域包括头皮、前额、前胸和四肢。白斑区域一般不会随年龄增大而变化,白斑区可见明显色素沉着斑。约75％斑驳病患者由KIT基因杂合突变所致。
　　 目的：本室收集到-斑驳病家系,疾病在该家系中已遗传了三代,家系成员共14人,患者6人。先证者的大姐及妹妹皆为患者且各生育一患儿,先证者因害怕生育相似患儿已人流7次,给先证者本人及家庭带来巨大的痛苦。对该家系行分子遗传学分析,明确该家系的致病突变,将来为家系成员生育提供准确的产前诊断。
　　 方法：运用PCR、逆转录PCR和DNA测序对家系成员KIT基因进行基因检测。
　　 结果：先证者的KIT基因存在c.2472+1G＞A的杂合突变,该突变使第17号外显子3’端剪接位点丢失,导致KIT基因所编码的mRNA第17号外显子缺失,家系中其他患者均存在相同突变,家系中正常个体中没有此突变。该突变是一种尚未见报道的新突变。
　　 结论：(1)KIT基因的c.2472+1G＞A杂合突变是导致该家系成员发生斑驳病的致病突变；(2)通过产前诊断,先证者的胎儿未遗传该家系的致病突变。
　　 二.多发性外生型骨疣家系的遗传学病因分析
　　 背景：多发性外生性骨疣(multiple exostoses)是一种常染色体显性遗传病,以骨骼系统多发性外生性骨疣为主要特征,骨疣通常发生在肱骨、前臂、膝部、踝关节等部位。多发性外生性骨疣在出生时即可发生,并且在大小和数目上不断增长,直到青春期骨骼停止生长为止。该病通常引起身材矮小和骨骼畸形,主要并发症为影响关节功能、压迫临近组织和引起癌变。多发性外生型骨疣具有遗传异质性,主要相关基因包括EXT1和EXT2。
　　 目的：对一遗传性多发性外生型骨疣家系行分子遗传学分析,疾病在该家系中遗传了三代,共有患者4名。鉴于明显的遗传特征,先证者女儿一直不敢怀孕。明确该家系的致病突变,为家系成员生育提供遗传咨询和产前基因诊断。
　　 方法：运用聚合酶链式反应(PCR)和DNA测序直接对家系成员的EXT1及EXT2基因进行基因检测,并利用变性高效液相色谱分析(DHPLC)技术进行突变筛查。
　　 结果：家系先证者的EXT1基因存在c.2009-2012del(TCAA)的杂合缺失突变,该突变导致EXT1基因所编码蛋白的第681位氨基酸由苏氨酸转变为终止密码子而产生截短蛋白,家系中其他患者均存在相同突变,在50例遗传非相关正常个体中没有此突变。该突变是一种尚未见报道的新突变。
　　 结论：(1)EXT1基因的c.2009-2012del(TCAA)杂合缺失是导致该家系成员发生多发性外生型骨疣的致病突变；(2)通过突变分析及筛查,确定家系成员Ⅲ3为患者。

目录

文摘

英文文摘

主要实验仪器、试剂与耗材

第一章 斑驳病家系的遗传学病因分析及产前诊断

前言

1 研究对象

2 研究方法

3 结果

4 讨论

5 结论

参考文献

附录

第二章多发性外生型骨疣家系的遗传学病因分析

前言

研究对象

研究方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 遗传性色素减退型疾病

致谢

攻读学位期间主要成果