心肌梗死与心室重构中miRNA和转录因子共调控网络分析

摘要

心肌梗死是当今社会中引发死亡的重要因素，因此开发新的治疗方法是临床和研究心肌梗死的重要目标。心肌梗死涉及到的相关基因和过程众多，其中的调控关系也很复杂。本文中，基于基因调控网络的方法对心肌梗死中的基因调控模式进行了综合分析。首先，从多个资源如：PubMed、CADgene、GWAS、HMDDand miR2disease收集了与心肌梗死相关的基因和miRNA。其次，预测了人类所有转录因子、心肌梗死相关的miRNA及基因间的调控关系。转录因子对心肌梗死相关的miRNA和基因的调控，从UCSC（hg18）获得了预测的转录因子结合位点以及从TRANSFAC和ChIP-seq数据获得了转录因子验证的靶基因。通过整合两个miRNA靶基因预测软件TargetScan和miRanda的结果，得到了miRNA预测的靶基因，并整合miR2Disease、miRTarBase、miRecords和TarBase四个数据库收集的实验验证的miRNA靶基因，获得了心肌梗死相关miRNA的靶基因。最后，使用上述调控关系构建了心肌梗死特异的miRNA-转录因子共调控网络。该网络共包含了2382个前馈环，其中包含1424（59.8％）个转录因子为主的前馈环，815（34.2％）个miRNA为主的前馈环，143（6％）个组成型的前馈环。为了研究与心肌复苏相关的调控子，还构建了心肌梗死后相关的子调控网络。通过心肌梗死和心肌梗死后miRNA-TF共调控网络间的对比，发现3个基因（VEGFA,PTENand PRKCE），3个miRNAs（miR-1,miR-21-5p,and miR-26b-5p）和5个转录因子（EGR1,JUN,MAZ,SP1and YY1）同时存在于两个网络中。认为这些共同的基因可能在心肌梗死的发生和心肌梗死后的心脏重塑过程中发挥重要功能。NFAT和心肌肥大信号通路是心肌梗死相关基因中富集的通路之一，参与该通路的重要miRNA被鉴定。最后，对重要的miRNA、转录因子和靶基因参与的信号通路构建了一个模型。认为，miR-1在心肌梗死发展过程中发挥开关的作用，该miRNA的上调或者下调是心肌的自我更新、分化和维持正常心脏结构完整性的重要调控因素。的网络对心肌梗死的发生和心脏重塑提供了详细的分子机制，指出了这些miRNA和基因参与这些过程的潜在调控方式。因此，本研究对心肌梗死的研究和临床提供了新的机制和潜在的治疗靶标。

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CHAPTER 1:INTRODUCTION AND LITERATURE REVIEW

1.1 INTRODUCTION

1.2 MicroRNAs and Transcription factors in cardiovascular diseases

1.3 Myocardial Infarction

1.4 Ventricular Remodeling

1.5 Current cardioprotective agents and therapeutic strategies essential in myocardial ischemia/reperfusion \(I/R\) injury

1.6 Construction method of microRNA and Transcription factor co-regulatory networks

1.7 Study Objectives

CHAPTER 2:METHODOLOGY

2.1 MI candidate genes and miRNAs

2.2 Identification of miRNA and TF targets

2.3 Network and hub analysis

2.4 Functional Annotation of miRNA targets and pathway analysis

CHAPTER 3:RESULTS

3.1 Basic information of MI related miRNAs and genes curated from literature and databases

3.2 MI miRNA-TF regulatory network and its characteristics

3.3 Overlap between hub genes in the MI miRNA-TF regulatory network

3.4 Post-MI subnetwork and overlap between MI hub and Post-MI hub subnetworks

3.5 Canonical pathway enrichment of miRNA and TF targets

3.6 NFAT and Hypertrophy of the heart specific regulatory network in MI

3.7 Cellular Model of essential components in MI progression

CHAPTER 4:DISCUSSION AND CONCLUSION

致谢

参考文献