TET2、TP53突变在去甲基化药物治疗髓系肿瘤临床疗效中的预测价值-Meta分析

摘要

研究背景：遗传学及表观遗传学的基因突变是参与恶性肿瘤发病的重要因素，与临床表现具有高度异质性的MDS及相关髓系肿瘤患者的特定发病表型密切相关。通过对各种基因突变的致病机制的研究，寻找预测药物反应的分子标志物，能够优化MDS及相关髓系肿瘤患者的治疗选择。目前去甲基化药物（HMAs）作为表观遗传学治疗药物的代表，主要包括地西他滨和阿扎胞苷，两者的共同机制是抑制DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，使抑癌基因恢复去甲基化状态而重新转录与翻译，从而逆转恶性疾病的进展，已有多个研究表明某些基因突变能够预测去甲基化药物治疗MDS及相关髓系肿瘤患者的治疗反应；TET2突变造成造血干细胞的自我更新及分化紊乱，有可能是MDS及相关髓系肿瘤的源头性突变。TP53突变是公认的致癌因素。关于两者能否预测HMAs的疗效已有很多报道。但由于研究方法不同和局部样本的异质性，研究结果并不一致。因此，我们对已发表的研究结果进行了Meta分析，分别确定两者对HMAs治疗MDS及相关髓系肿瘤临床疗效的预测价值。
　　研究目的：在接受HMAs作为一线治疗的MDS和相关髓系肿瘤患者中，分别系统的评估TET2或TP53突变与治疗总反应、总生存时间的关系，以确定有预测价值的分子指标，指导个体化治疗药物选择。
　　材料和方法：全面检索PUBMED和万方数据库，符合以下3条标准的研究被纳入：①患者诊断为骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性粒单核细胞白血病之一，并接受HMAs作为一线治疗方案；②按2006版IWG标准评估治疗总反应（包括完全缓解、骨髓完全缓解、部分缓解、疾病稳定伴血液学改善），AML按2003版IWG标准评估治疗总反应（包括完全缓解、部分缓解）或提供了总体生存资料；③评估了基因突变情况与临床结局的关系。应用 Revman5.3软件进行数据统计分析。使用比值比（OR）评估TET2、TP53基因突变情况和治疗总反应的关系，使用风险比（HR）评估TET2、TP53基因突变情况和总生存时间的关系。Q检验和I2检验来评估研究间的异质性，研究间同质（Q检验P＞0.1，I2=0）时，采用固定效应模型合并效应量，研究间有异质性（Q检验P＜0.1，I2＞0）时，采用随机效应模型合并统计量。敏感性分析（采用单项研究删除法）检测结果的稳定性。绘制漏斗图评估发表偏倚。
　　研究结果：TP53基因突变者与未突变者相比，治疗总反应率更高（50.3%vs44.8%），差异具有统计学意义(OR=1.49，95%CI[1.03,2.15]，P=0.03)，但 TP53突变者的总生存时间显著降低（HR=2.49，其95%CI为[1.62,3.82]，P＜0.0001)。TET2基因突变者与未突变者相比，治疗总反应或总生存时间均无显著性差异（治疗总反应:47.6%vs45.1%, OR=1.23，95%CI[0.85,1.77]，P=0.27；总生存时间：HR=1.10，95%CI[0.85,1.43]，P=0.48）。
　　研究结论：在接受HMAs作为一线治疗的MDS及相关髓系肿瘤患者中，TP53基因突变者可从HMAs治疗中获益，但HMAs并不能改变TP53基因突变导致的不良预后。另外，我们并未发现TET2基因突变具有预测HMAs治疗临床结局的价值。

目录

声明

英文缩略词简表

前言

材料和方法

1、文献检索:

2、文献筛选：

3、文献纳入标准：

4、文献排除标准：

5、文献质量评价：

6、数据提取及统计学分析

结果与讨论

1、TET2突变对HMAs治疗MDS及相关髓系肿瘤临床疗效的预测价值

2、TP53突变对 HMAs 治疗 MDS及相关髓系肿瘤临床疗效的预测价值

参考文献

综述：MDS的表观遗传学基因突变及治疗

致谢