抗血小板凝聚药普拉格雷的合成研究

摘要

在现在，在快节奏的生活之下导致工作压力与日俱增，同时长时间的饮食问题并且没有合理的安排运动，心血管系统疾病已成为一种多发性疾病，人们的身心健康遭到了严重危害的同时也降低了生活的质量。
　　普拉格雷是新一代抗血小板凝聚药，于2009年2月经欧盟批准上市，同年7月经美国FDA批准上市。经临床实验表明该药作用强、药效好、不良反应少的特点，对于心血管疾病的患者来说，普拉格雷的上市给予了他们一针强心剂。
　　本论文主要在工业化背景下全合成普拉格雷并对其各步反应进行优化。经查阅大量文献发现，普拉格雷的合成主要包括中间体2-氧-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐和中间体4的合成。同时，大部分文献采用较昂贵的原料、苛刻的反应条件以及较长的反应路线来进行合成终产物普拉格雷，并不适用于工业化生产。本文在已报道的路线上进行改进合成与研究，得到了一条操作简单、成本低廉、反应条件温和的全合成普拉格雷的易于工业化的反应路线。
　　本路线以邻氟苄溴为起始原料，经格式反应生成中间体环丙基-2氟苄基酮3、再经溴代反应生成中间体α-环丙羰基-2-氟苄溴4，中间体4直接与原料噻吩吡啶盐酸盐进行缩合反应，得到的中间体5，中间体5再经过氧化反应和乙酰化反应制得目标产物普拉格雷。本文还对各个反应的工艺条件进行了研究，得到了各步反应最优的反应条件。本工艺原料廉价易得，实验操作步骤相比于原有路线更加简短，反应条件更加温和，并且总收率达到23.4％，较文献值更高，有工业化生产的前景。
　　目标产物普拉格雷及各其个中间体的化学结构均经1H-NMR、MS表征确认。

目录

声明

第1章 文献综述

1.1 前言

1.2 心血管疾病的介绍

1.3 血栓性疾病及抗血栓药物

1.4 抗血小板凝聚药的分类及研究进展

1.5 研究背景与内容及普拉格雷简介

第2章 普拉格雷合成路线研究

2.1 合成路线的评价

2.2 普拉格雷合成路线选择

第3章 普拉格雷的合成

3.1 实验原料、试剂及仪器设备

3.2 实验步骤

第4章 普拉格雷的合成工艺研究

4.1 环丙基-2氟苄基酮（3）的工艺研究

4.2 α-环丙基-2氟苄溴（4）的工艺研究

4.3 1-环丙基-2-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟苄基)乙酮（5）的工艺研究

4.4 2-氧-5-（α-环丙羰基-2-氟苄溴）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（6）的工艺研究

4.5 普拉格雷（1）的合成工艺

第5章 中间体及普拉格雷的结构表征

5.1 环丙基-2氟苄基酮（3）的结构表征

5.2 α-环丙基-2氟苄溴（4）的结构表征

5.3 1-环丙基-2-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟苄基)乙酮(5)的结构表征

5.4 2-氧-5-（α-环丙羰基-2-氟苄溴)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（6）的结构表征

5.5 普拉格雷1的结构表征

结论

参考文献

攻读硕士期间已发表的论文

附体

致谢