松果体区混合性生殖细胞肿瘤的临床和病理特点研究

摘要

目的：
　　 颅内生殖细胞肿瘤好发于松果体区,由于其位置深在,解剖结构复杂,病理类型多样,恶性程度不一,至今仍是神经外科的难题,在诊断和治疗上有较多的争议。混合性生殖细胞肿瘤(Mixed germ cell tumors,M—GCTs)病理组成成分复杂,需要通过较准确的定性并获得完整的病理标本,明确诊断才能有效的指导治疗,改善患者预后,提高患者生存质量。专门报道松果体区混合性生殖细胞肿瘤的文献极少,对于病理成分的描述更加罕见。本研究立足于提高混合性生殖细胞肿瘤患者的治疗水平,对松果体区混合性生殖细胞肿瘤病理成分进行分析,研究其病理分布和免疫组化特点,结合手术中所见情况,探索其生长方式,并通过对松果体区混合性生殖细胞肿瘤的影像学表现、临床特点、治疗及预后的分析,并对比分析文献报道的混合性生殖细胞肿瘤患者的治疗方案及生存时间,探索混合性生殖细胞肿瘤目前的最佳治疗方式。
　　 第一部分病理特点研究
　　 资料与方法：
　　 对2000年1月至2010年9月间经首次在我院开颅手术切除病灶,术后病理证实的15例松果体区混合性生殖细胞肿瘤的病理标本及手术录像进行回顾性分析,对所有石蜡标本标本采取重新切片进行HE及免疫组化染色,并结合原有病理切片标本,观察其病理分布特点,计算各种成分在肿瘤中所占百分含量。病理含量计数采取面积估算与人工计数法,所得数据仅表示病理成分的大体分布。免疫组织化学染色诊断标记物筛选指标如下:PLAP(人类胎盘碱性磷酸酶)、AFP(甲胎蛋白)、β-HCG(β-人类绒毛膜促性腺激素)、CK(cytokeratin细胞角蛋白),CD117(干细胞c-kit受体)。一抗试剂选用:鼠抗人PLAP单克隆抗体(阳性部位:细胞浆),鼠抗人AFP抗体(阳性部位:细胞浆),鼠抗人β-HCG抗体(阳性部位:细胞浆),兔抗人cytokeratin多克隆抗体(阳性部位:细胞浆),鼠抗人CD117单克隆抗体(阳性部位:细胞膜/浆)。
　　 结果：
　　 1、HE染色结果:1例患者(编号14)重新切片复查后发现还含有胚胎癌、绒毛膜上皮癌等其他生殖细胞肿瘤成分。15例患者中13例(86.7％)含有生殖细胞成分,有5例患者比例大于30％,其中4例超过50％；9例(60％)含有畸胎瘤成分,其中8例标本比例达30％以上,其中3例大于50％；6例(40％)含有胚胎癌成分,2例患者超过30％,其中1例大于50％；4例(26.7％)含有绒毛膜上皮癌成分,1例比例超过50％；7例(46.7％)含有卵黄囊瘤成分,有4例比例超过30％,其中2例大于50％；3例(20％)含有横纹肌瘤成分,比例均在30％以下；所有标本中生殖细胞瘤和畸胎瘤其中一种或两种成分总含量大于50％的有9例,11例(73.3％)含有高度恶性成分的标本,含量在30％以上的有8例,其中超过50％的有6例。7例(46.7％)肿瘤边缘发现生殖细胞肿瘤成,10例(66.7％)患者生殖细胞肿瘤成分与其余成分相互混杂或被成分包绕其间。
　　 2、免疫组化染色结果:15例患者13例PLAP表达阳性,11例患者AFP表达阳性,5例患者β-HCG阳性,12例患者CK表达阳性,4例患者CD117(c—kit)表达阳性。其中13例含生殖细胞瘤患者全部表达PLAP,含有胚胎癌6例标本全部表达CK(100％),含卵黄囊瘤7例标本,6例表达AFP(85.7％),5例含未成熟畸胎瘤标本全部表达AFP(100％),含绒毛膜上皮癌标本4例,3例表达β-HCG(75％)。
　　 3、术中所见:几乎所有肿瘤都位于大脑大静脉蛛网膜袖套包绕形成的松果体隐窝内,肿瘤和松果体关系十分密切,通常粘连在一起,难以看到完整的松果体形态。
　　 结论：
　　 1、多数混合性生殖细胞肿瘤(73.3％)含有高度恶性的生殖细胞肿瘤成分,生殖细胞瘤和畸胎瘤两种成分组合在混合性生殖细胞肿瘤中出现频率最高(46.7％～60％),且畸胎瘤成分在肿瘤中所占比重很大,9例含有畸胎瘤标本中有8例比例超过30％,5例超过70％。
　　 2、生殖细胞瘤成分常出现在肿瘤边缘(46.7％),其他肿瘤成分各成分间相互穿插、包绕,无特定的分布规律。
　　 3、松果体区混合性生殖细胞肿瘤发生于松果体,生殖细胞瘤成分最为常见(86.7％～100％),根据其生长方式及病理特点推测其极有可能来自单一的原始生殖细胞。
　　 第二部分临床特点与治疗及预后的分析
　　 资料与方法：
　　 1、回顾性分析内容包括:发病年龄,各年龄段患者比例,性别分布,临床表现,影像学表现。总结患者起病时间,在外院进行的手术、化疗、放疗情况及肿瘤切除情况。
　　 2、比较患者治疗前后血清肿瘤标记物变化,肿瘤标记物参照指标(按南方医院正常值标准):血清癌胚抗原(CEA)正常参考值范围0～5.0ug/L,甲胎蛋白(AFP)正常参考值范围0～8.1ug/L,人类绒毛膜促性腺激素(β-HCG)正常参考值范围为0～5.3IU/L。使用SPSS统计软件13.0版本对随访结果进行Lifetable生存分析,手术前后肿瘤标记物做配对样本t检验。
　　 3、对所有患者进行随访,随访时间4个月到10年,检索相关文献,搜集文献中NG—GCTs或混合性生殖细胞肿瘤的治疗方案及生存时间,对颅内或松果体区NG—GCTs或混合性生殖细胞肿瘤患者治疗方式和预后进行比较,评价疗效。并对有原始数据(生存月数)的文献与本组进行Kaplan—Meier生存分析,对以生殖细胞瘤和畸胎瘤为主肿瘤与含高度恶性成分为主肿瘤生存率进行组内及组间的对比分析。探讨混合性生殖细胞肿瘤的最佳治疗方案。
　　 结果：
　　 1、本组15例患者,性别全部为男性,发病年龄在8岁～24岁,平均年龄16.3岁,8～10岁3例(20％),11～20岁9例(60％),21～24岁3例(20％)。
　　 2、主要临床表现及外院治疗情况
　　 主要临床表现:初诊时有颅内高压13例(86.7％),眼球运动受限10例(66.7％),视力下降5例(33.30％),视物重影2例(13.3％),听力下降2例(13.3％),共济失调4例(26.7％),倦怠、思睡2例(13.3％),未发现性早熟患者病程5天～1年。
　　 外院治疗:2例患者因脑积水曾在外院行脑室腹腔分流术,2例患者因颅内高压曾在外院急行侧脑室穿刺外引流术,3例患者外院行放射治疗,1例行单纯伽马刀治疗,1例行单纯普通放疗,另外1例行伽马刀后复发再次行普通放疗。
　　 3、结合颅脑CT和MRI,第一次影像学检查脑室系统明显扩大患者13例,10例含有囊变,11例存在钙化,4例含有脂质。所有患者头颅MRI表现均为混杂信号,以稍长T1、T2信号为主,呈现明显的不均一强化,但程度有所区别,9例强化的程度相对较弱,其余6例强化信号十分明显,均是含有胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜上皮癌恶性成分的病例。矢状位不规则形状9例,呈结节状或分叶状,边缘多突起,9例均含有畸胎瘤成分,类圆或类椭圆形状6例,其中5例以高度恶性成分为主,边缘稍毛糙。有13例四叠体形态尚能分辨,两例因肿瘤巨大未见四叠体,肿瘤切除后形态基本恢复。
　　 4、肿瘤标记物检查结果:10例患者行血清肿瘤标记物检查,所有患者血清CEA正常,3例患者三种肿瘤标记物检查均正常,7例患者肿瘤标记物异常,其中5例患者仅有AFP增高,1例患者仅β—HCG增高,1例患者AFP和β-HCG两项指标同时增高,有3例患者血清AFP大于300 ug/L。手术后所有标记物异常患者肿瘤标记物均有不同程度下降,其中10号患者术前血清AFP达101230ug/L,术后复查仅剩64.8ug/L。手术前后标记物变化明显,使用SPSS13.0统计软件对手术前后血清标记物进行两相关样本t检验,得出P值分别为0.018,有显著统计学差异。
　　 5、治疗及随访结果:
　　 所有患者入院完善检查后即拟定手术方案,均采用枕部经小脑幕(Poppen)入路切除肿瘤,术后给予辅助放化疗。
　　 总共随访15例患者,12例患者生存,3例患者死亡。1例术后并发颅内血肿,第2次手术清除血肿后未醒,治疗5个月,因家属放弃治疗死亡,另2例患者因肿瘤复发分别在手术后16个月和40个月时死亡,2例患者均为含有绒毛膜上皮癌和胚胎癌等高度恶性肿瘤成分患者。SPSS13.0统计软件分析15例患者生存时间(表2—3),总体1年生存率为93％、3年生存率均为85％,5年生存率73％。仅含生殖细胞瘤和畸胎瘤成分患者及含生殖细胞瘤和畸胎瘤成分>50％患者(n=9)1年、3年、5年生存率均为100％,高度恶性成分>50％患者(n=6)1年生存率83％,3年生存率67％,5年生存率为48％。两组患者经Log Rank(Mantel—Cox)检验(x2=3.865,P=0.049)、和Tarone—Ware检验(x2=3.894,P=0.048),有显著统计学差异。
　　 本组近期总体生存率与报道高于文献报道,但5年远期生存率略高或持平于文献。本组以生殖细胞瘤和畸胎瘤成分为主患者及以高度恶性成分为主患者生存率均高于Matsutani[1]报道的一组病例,并明显高于Smith[2]报道的一组采用活检或根据标记物诊断为NG—C-CTs并使用首先放化疗再开颅手术的病例。与Weiner[3]报道的一组获得全切的以生殖细胞瘤和(或)畸胎瘤为主的混合性生殖细胞肿瘤患者与本组同类型患者对比,本组患者生存率更高,且有显著统计学差异,Log Rank(Mantel—Cox)检验(x2=4.387,P=0.036)、Breslow(GeneralizedWilcoxon)检验(x2=4.188,P=0.043)和Tarone—Ware检验(x2=4.301,P=0.038)。
　　 结论：
　　 1、松果体区混合性生殖细胞肿瘤在10-20岁青春期阶段发病率最高,男性占有绝对优势。
　　 2、松果体区混合性生殖细胞肿瘤临床表现不典型,病程常较短,颅内高压和眼球运动受限常见,头颅CT和MRI等影像学检查必不可少,AFP、HCG等血清肿瘤标记物有较强特异性,应列为常规检查,可提高本病的诊断率。
　　 3、松果体区混合性生殖细胞肿瘤病理特点为:生殖细胞瘤成分常分布于肿瘤边缘,畸胎瘤成分和高度恶性肿瘤成分出现频率高,单纯放化疗难以发挥根治性效果,所以混合性生殖细胞肿瘤手术治疗是必须的。
　　 4、手术全切肿瘤可以获得准确病理,有效指导辅助治疗方案,提高松果体区混合性生殖细胞肿瘤患者生存率。本研究显示对于以生殖细胞瘤和畸胎瘤为主的混合性生殖细胞肿瘤,全切后辅以放化疗要显著优于先放化疗再全切病灶的治疗方案。高度恶性成分为主的混合型生殖细胞肿瘤,全切后辅以放化疗的生存曲线要优于先放化疗再全切病灶。建议采用先手术再辅助放化疗的方案治疗松果体区混合性生殖细胞肿瘤。
　　 5、混合性生殖细胞肿瘤所含主要成分决定其预后,以生殖细胞瘤和畸胎瘤为主的混合性生殖细胞肿瘤生存时间要高于以高度恶性成分为主的混合性生殖细胞肿瘤的生存时间。
　　 6、混合性生殖细胞肿瘤诊治总结如下,影像学发现肿瘤发自松果体的男性青少年患者,应常规行血清或脑脊液肿瘤标记物检查,多项标记物阳性或单项结果阳性又可见钙化、脂质颗粒和囊变等,可基本定性为混合性生殖细胞肿瘤,推荐手术切除病灶后辅以放化疗。结果阴性,影像学提示为生殖细胞瘤者,可考虑放化疗。