索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗大于5cm中晚期肝细胞癌程序化方案的探索性研究

摘要

研究背景与目的:肝癌是全球第5大常见肿瘤，位居肿瘤死亡原因的第2位。由于乙型肝炎的流行，肝癌在中国的发病率很高，每年肝癌新增人数及死亡人数约占全球统计量的一半。原发性肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌组织学类型，占肝癌总病例数的70％～85％（下文中的“肝癌”均指“肝细胞癌”）。手术被认为是肝癌的可治愈性手段，但由于肝癌的发病隐匿，约80％的患者诊断时已处于中晚期，仅有约20％的患者在诊断时可行根治性的手术切除。按照巴萨罗那分期系统(BCLC)，不能手术切除的中晚期肝癌患者（BCLC B期及C期）主要的治疗手段为局部介入治疗，如经皮肝动脉化疗栓塞(TACE)，以及全身系统治疗，如口服索拉非尼(Sorafenib)。由于肝癌是异质性很高的肿瘤，单一治疗方式往往效果有限，单纯TACE往往难以确保栓塞完全，特别是对于直径大于5cm的肝癌。对于大于5cm的肝癌，有研究表明，TACE联合射频消融(RFA)能取得较单一方式更好的疗效:联合TACE治疗5cm肝癌的疗效与单纯射频消融治疗3cm肝癌的疗效相当。但是，TACE联合射频消融也是属于局部治疗，对于伴有微血管侵犯或门脉侵犯的肝癌仍不能有效的预防术后的复发;且局部治疗术后造成的缺氧环境，诱导血管内皮生长因子(VEGF)的产生增加，促进新生血管的形成，导致介入术后的转移复发。而索拉非尼是种多激酶抑制剂，为全身系统给药，在诱导肿瘤细胞本身凋亡的同时，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等，阻碍VEGF的功能发挥，抑制肿瘤新生血管的形成，在原理上能与局部介入治疗起到疗效互补的作用。在局部治疗联合全身治疗的研究中，经皮肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼的Ⅱ期临床研究（START研究）初步显示了良好的安全性及疗效，但目前尚无索拉非尼、经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融三种方式联合治疗中晚期肝癌的研究报道，且三种方式联合尚无统一规范的具体实施方案。鉴于三种方式联合对于肝功能的影响，联合治疗方案的安全性、适用性尚待验证。目前对于索拉非尼联合局部介入治疗的流程方案探讨，主要集中在是否应该在局部介入治疗前就该给药索拉非尼的问题上，因为考虑到索拉非尼发挥最佳抗肿瘤及抗新生血管生成效应需要一定时间，且射频消融术前口服索拉非尼可以减少术中的热流失增强局部疗效等。本研究基于上述研究背景，拟初步研究应用不同方案行索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融（局部介入术前开始应用索拉非尼以及局部介入术后开始应用索拉非尼）治疗中晚期＞5cm肝癌的适用性、安全性，并初步观察其疗效，为今后的多中心大规模的临床研究提供证据支持。
　　 方法:本研究为单中心前瞻性随机对照临床实验。从2008年11月开始入组同意进行索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗，并符合入排标准的不能手术切除的中晚期肝细胞癌患者（BCLC B或C期;Child-pugh A或B级;最大肿瘤直径＞5cm;最多病灶数目≤3个）。将筛选的入组患者随机分成2组，分别接受不同流程的索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融方案治疗:A组为先行经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融，术后再联合索拉非尼治疗;B组为先口服索拉非尼i-2周，再行经皮肝动脉化疗栓寒及射频消融治疗。均采用间断法口服索拉非尼，即在行局部介入治疗期间暂停应用，术后根据肝功能情况及患者一般情况等选择继续口服或减量或停药。治疗开始后行规律随访:住院治疗期间密切监测实验室各项指标变化，出院后每4周返院抽血复查;经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术后4周行第1次影像学检查，以判断局部联合治疗的效果，之后每8-12周规律返院复查，以决定是否行后续的经皮肝动脉化疗栓塞或射频消融或二者联合治疗。所有患者随访至死亡或随访截止日期2013年2月21日，随访期间主要观察终点为安全性指标，应用国立癌症研究所的常见不良事件评价标准3.0版(NCI-CTCAE version3.0)分级记录所有联合治疗期间发生的不良反应事件(AEs)，并按照其与治疗的关联性分为介入操作相关不良反应及索拉非尼相关不良反应。记录有所造成索拉非尼停用、暂停或减量的原因及药物调整时间。应用Fisher精确概率法比较两不同联合方案组的各类不良反应发生率，特别是明确各组3/4级不良反应事件的发生情况。次要观察终点为疗效指标，包括:技术成功率(Technical effectiveness rate)（如果术后增强三期CT扫描显示原肿瘤病灶动脉期完全无强化，则证明技术成功）、局部客观缓解率(ORR)(治疗6月后根据mRECIST标准影像学达到完全缓解(CR)及部分缓解(PR)病例在随机化的病例中所占的比例）、总体生存时间(OS)以及至疾病进展时间(TTP)。两不同联合方案组疗效的样本率指标比较应用Fisher精确概率法，生存指标应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较应用Log-rank检验。并应用单因素及多因素分析初步判断可能影响联合治疗生存预后的因素。所有随访数据应用SPSS13.0软件进行录入及统计学分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果:截至2013年2月21日，经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融后口服索拉非尼组（A组）与经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融前口服索拉非尼组(B组)分别入组了15例中晚期肝癌患者，平均肝癌直径8.96±3.071cm(5.1-16.5cm)(A组8.81±3.160cm VS B组9.10±3.082cm, P=0.803),BCLC C期患者21例(A组73.3％(11/15) VSB组66.7％(10/15)，P=0.999)。患者随访时间9月～49月，30例患者中死亡23例（A组11例，B组12例），7例生存。B组患者从口服索拉非尼到行首次经皮肝动脉化疗栓塞联合治疗的时间为10.73±2.120天(8-16天)。A组患者从首次经皮肝动脉化疗栓塞至开始口服索拉非尼的时间为8.67±2.610天（6-16天），B组患者从首次经皮肝动脉化疗栓塞至术后恢复口服索拉非尼的时间为10.00±1.964天（8-14天），两组比较无统计学差异(P=0.125)。安全性分析结果:所有入组患者都未出现与治疗直接相关的死亡事件;经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术后未出现严重并发症，发生肝被膜下出血2例（B组），胆汁漏1例（A组），右侧胸腔积液1例（A组），给予相应处理后均好转;A组与B组的主要索拉非尼相关不良反应有手足皮肤反应(53.3％ VS66.7％，P=0.710)、食欲下降(53.3％ VS46.7％，P=0.999)、乏力(53.3％ VS40.0％，P=0.715)及腹泻(33.3％ VS46.7％，P=0.710)等，主要不良反应的发生率两组比较无统计学差异;索拉非尼相关CTCAE3/4级毒性反应的发生率在A组与B组间也无统计学差异，分别为3级手足反应(13.2％ VS6.7％，P=0.999)、3级腹泻(13.3％ VS6.7％，P=0.999)以及4级的上消化道出血(0.0％ VS6.7％，P=0.999)。可见经皮肝动脉化疗栓塞术前口服索拉非尼不增加联合治疗的风险。只有B组1例患者出现4级的上消化道出血副反应，给予停用索拉非尼。其余发生3级毒副反应的患者（A组4例，B组2例）均按照研究前制定的索拉非尼用药调整方案进行暂停给药，调整后均能恢复初始剂量口服或减为小剂量继续口服。采用不同联合方案治疗的A组与B组患者在治疗后期阶段停用索拉非尼的原因大致相似(归因于肝硬化失代偿，A组40％(6/15) VSB组20％(3/15)，P=0.427;归因于肿瘤进展，A组40％(6/15)VS B组60％(9/15)，P=0.466)，且两组患者口服索拉非尼的维持时间无统计学差异（A组23.13±11.600月（6-45月），B组24.27±10.613月（4-41月），P=0.782)。可见，采用不同的联合方案治疗的患者对口服索拉非尼的耐受情况相似。所有入组患者的总体安全性分析:总体严重不良反应事件(手足皮肤反应(HFSR)(10％)，腹泻(10％)，消化道出血(3.3％))的发生率与单纯应用索拉非尼治疗的Ⅲ期随机对照临床研究（SHARP研究）的报道结果(严重不良反应事件:手足皮肤反应(HFSR)(8％)，腹泻(11％)，消化道出血(6％))相一致。疗效分析结果:研究中首次经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术后1月行增强CT复查，总体技术成功率（CT复查无强化病灶患者的比例）为40.0％(12/30)，A组技术成功率46.7％(7/15)，B组技术成功率33.3％(5/15)，两组的经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融技术成功率并无统计学差异(Fisher精确概率法，P=0.71)。联合治疗后6个月时，A组的局部客观缓解率(ORR)为40.0％(完全缓解CR2/15;部分缓解PR4/15);B组的ORR为33.3％(CR1/15;PR4/15)，两组相比无统计学差异(P=0.999);介入治疗后应用索拉非尼方案组（A组）患者的中位总生存时间(mOS)为31个月(95％CI:24.295～37.708个月)，12个月、24个月、36个月总体生存率分别为92.9％、64.3％、30.1％;介入治疗前应用索拉非尼方案组（B组）患者的mOS为32个月(95％CI:23.705～40.295个月)，12个月、24个月、36个月总体生存率分别为86.7％、72.7％、27.3％，行Log-rank检验显示两组患者总生存时间比较无统计学差异(x2=0.050，P=0.822)。A组患者中位疾病进展时间(mTTP)为18个月(95％CI:16.201～19.799个月)，6个月、12个月、24个月无疾病进展生存率分别为93.3％、65.0％、28.9％; B组患者mTTP为19个月(95％CI:8.647～29.353个月)，6个月、12个月、24个月无疾病进展生存率分别为93.3％、66.7％、37.5％，行Log-rank检验显示两组患者疾病进展时间比较无统计学差异(x2=0.000，P=0.988)。可见A、B两种联合方案的近期及远期疗效并无明显差异。对所有30例患者按不同联合方案及基线分层进行了单因素分析，结果显示术前AFP水平(P=0.040)、最大肿瘤直径(P=0.000)、BCLC分期（门脉分支侵犯）(P=0.011)以及肝内病灶个数(P=0.006)是可能影响索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗生存预后的因素，术前Child-pugh分级(P=0.060)并不显著影响联合治疗的总生存预后。多因素分析使用Cox比例风险模型，采用逐步回归法显示只有肝癌瘤体最大直径(P=0.001，BB=9.954(95％CI:2.492～39.763))以及BCLC分期(P=0.014，BB=4.887(95％CI:1.373～17.399))是影响联合治疗效果的独立预后因素，肝癌超过10cm或处于BCLC C期（门脉分支侵犯）提示联合治疗患者的不良生存预后。
　　 结论:应用不同的索拉非尼、经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融的联合方案即索拉非尼是否在经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术前或术后始服对于治疗肿瘤直径＞5cm的中晚期肝细胞癌均是安全、适用的，两种方案的治疗风险相似，经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术前口服索拉非尼并不增加联合治疗的风险，且采用不同联合方案治疗的患者对索拉非尼的耐受性相当;对于中晚期大肝癌，索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融初步显示了良好的肿瘤局部控制效果及远期生存获益，经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术前口服索拉非尼并不能明显改善疗效。应用本研究的两种联合方案对肝功能的要求并不苛刻（Child-pugh A或B级），对于直径超过10cm的肝癌患者可能不是联合治疗方案的最佳受益人群。本研究是对治疗中晚期肝癌联合方案的初步探索，疗效的分析结果并未显示出应用哪一种联合方案在治疗中晚期大肝癌上更具有优势，联合治疗的成本收益情况还需要进一步探讨。由于病例数的限制，本研究的结论尚需后续的多中心大规模随机对照临床研究进一步验证。

目录

摘要

第1章 研究背景

第2章 资料与方法

2．1 方案设计及病例选择

2．1．1 方案设计

2．1．2 实验基本流程

2．1．3 病例筛选

2．2 治疗流程

2．2．1 经皮肝动脉化疗栓塞术

2．2．2 射频消融术

2．2．3 口服索拉非尼

2．3 随访

2．4 观察终点

2．4．1 主要观察终点

2．4．2 次要观察终点

2．5 统计学分析

第3章 结果

3．1 患者基线资料

3．2 治疗情况

3．3 安全性分析

3．3．1 死亡原因分析

3．3．2 不良反应事件分析

3．4 疗效分析

3．4．1 TACE联合RFA的技术成功率

3．4．2 局部客观缓解率(ORR)

3．4．3 总体生存时间(OS)及疾病进展时间(TTP)

3．4．4 总体生存预后的单因素分析

3．4．5 总体生存预后的多因素分析

第4章 讨论

参考文献

附录

附1 单因素分析生存曲线图

附2 缩略语表

附3 本研究中涉及到的肝癌评估的表格

附4 改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST标准)

攻读学位期间成果

致谢

声明

统计学证明