选择性雌激素受体调节剂的分子对接和定量构效关系研究

摘要

雌激素受体(ER)是雌激素信号通路中的一个关键蛋白，具有Erα和Erβ两种亚型，在人体生长和组织代谢平衡中发挥关键作用。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是一类特殊的化合物，其作用于不同ER亚型，具激动剂和拮抗剂两种截然不同的效应，同时该效应还具组织特异性。因此，探索SERMs与ER的分子作用机理以及定量结构-活性关系(QSAR)对于高选择特异性SERMs药物研发具有重要的理论意义。
　　 本文采用分子对接研究方法对喹啉类衍生物、苯并氧杂类衍生物、水杨酸醛肟类衍生物、间二氮苯和异烟酰胺类衍生物、吲唑类衍生物5个SERMs体系进行了分子对接研究，比较分析了上述5种类型的SERMs与ER的分子相互作用机理。在此基础上，利用比较分子场分析方法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对上述体系进行了定量构效关系研究，得到以下研究结果：
　　 ①喹啉类衍生物：分子对接结果表明，配体与Erα相互作用以氢键和疏水作用为主。配体与Erβ相互作用以氢键、疏水和静电为主。其中，静电场在Erβ模型中比在Erα模型中起着更为重要的作用，R4位具负电性取代基团对Erβ选择性有利。基于对接后构象，建立CoMFA和CoMSIA模型。对于Erα最优模型是由静电场(38.7％)、疏水场(48.9％)与氢键供体场(12.4％)建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.968，0.763和0.566. 对于Erβ最优模型是由立体场(12.0％)、静电场(41.6％)、疏水场(25.5％)与氢键供体场(20.9％)建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.958，0.669和0.741。
　　 ②苯并氧杂类衍生物：配体与Erα相互作用以氢键和疏水作用为主，同时样本R1取代基与受体His425存在一定的立体位阻效应。配体与Erβ以氢键、疏水和静电相互作用为主，同时样本B环上的F取代与Glu305之间也存在立体位阻效应。研究发现：配体的D、E环靠近疏水性残基Ile373、Phe377和Gly472，有利于Erβ亲合作用。基于对接后构象，建立CoMFA和CoMSIA模型。对于Erα最优模型是采用疏水场建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.977，0.583和0.508. 对于Erβ最优模型是由静电场(31.3％)与氢键供体场(68.7％)建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.778，0.508和0.593。
　　 ③水杨酸醛肟类衍生物：配体与Erα和Erβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。配体Erα亲合力的急剧降低与亲水性残基Glu353和Arg394密切相关。样本R4位的取代基可能与附近的疏水性残基Ile376，Gly472，Leu476和Leu477发生立体位阻作用导致其Erβ亲合力减小。静电场在Erβ模型中比在Erα模型中起到更重要的作用。基于对接后构象，建立CoMFA和CoMSIA模型。对于Erα最优模型是由静电场(39％)和氢键供体场(61％)建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.932，0.666和0.589. 对于Erβ最优模型是由立体场(29.5％)和静电场（70.5％）建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.904，0.503和0.944。
　　 ④间二氮苯和异烟酰胺衍生物：配体与Erα和Erβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。配体6位的取代基与Erα活性口袋残基间的范德华相互作用，与Erα亲合活性密切相关。基于对接后构象，建立CoMFA和CoMSIA模型。基于对接后构象，建立CoMFA和CoMSIA模型。对于Erα最优模型是由立体场(47.6％)和静电场(52.4％)建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.624，0.949和0.410. 对于Erβ最优模型是由由静电场(37.8％)和氢键供体场(62.2％)建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.611，0.948和0.644.
　　 ⑤吲唑类衍生物：配体与Erα和Erβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。其中R4位基团的疏水性与Erα亲和活性密切相关；而其立体位阻效应可能影响Erβ的选择特异性。基于对接后构象，建立CoMFA和CoMSIA模型。对于Erα最优模型是由立体场（9.1％）、静电场（52.1％）和氢键供体场（38.7％）建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.963，0.834和0.365. 对于Erβ最优模型是由立体场（8.2％）、疏水场（34.4％）与氢键供体场（57.4％）建立的CoMSIA模型，其r2，q2(LOO)和r2pred分别为0.984，0.9723和0.543. Erβ选择性主要依赖于配体取代基的电性，疏水性质。

目录

文摘

英文文摘

1 绪论

2 原理和方法

8 结论与展望

致谢

参考文献

附录