环氧合酶-2抑制剂西米考昔和鲁米考昔的合成研究

摘要

非甾体抗炎药(NSAIDs)已经成为治疗炎症和疼痛的首选药物。由于NSAIDs对两种环氧合酶(COX)的抑制没有选择性导致其在发挥疗效时常伴有严重的副反应，例如胃穿孔、胃出血、溃疡等。当人们认识诱导性COX-2在炎症过程中的作用后，开发选择性COX-2抑制剂成为热门领域之一。 本文主要研究西米考昔和鲁米考昔的合成。西米考昔(cimicoxib, UR-8880)化学名：4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑]苯磺酰胺，由J. Uriach&Cia. SA 公司研究开发，处于Ⅱ期临床试验阶段，评价口服给药治疗锐痛和骨关节炎的效果。动物实验表明，西米考昔具有优异的药代动力学性质并且对心血管和神经系统安全。临床试验研究表明，在服用西米考昔高剂量的情况下，患者对西米考昔具有良好的胃肠耐受性。 鲁米考昔化学名：2-[2-(2-氯-6-氟苯氨基)-5-甲苯基]乙酸，由瑞典Novatis AG公司研究开发的一种选择性COX-2抑制剂。自2003年在墨西哥首次批准上市以来，已在55个国家批准销售，作为骨关节炎、类风湿性关节炎、锐痛和痛经的长期用药治疗。美国FDA批准其用于骨关节炎、锐痛和痛经，推荐剂量为100 mg/天或200 mg/天。自上市以来未见鲁米考昔引起严重心血管疾病案例的报道，本药物还未在我国上市。 在参照相关文献的基础上，通过反复实验，我们制备得到西米考昔并作了以下改进： 1. 在合成N-叔丁基对乙酰氨基苯磺酰胺的反应中，以乙二醇二甲醚和正庚烷组成的混合溶剂代替乙二醇二甲醚单一溶剂，前者与后者的收率相当，但溶剂费用降低。 2. 得到的N-叔丁基对乙酰氨基苯磺酰胺不需文献报道的真空干燥，可在阴凉处晾干或直接用于下一步反应，不影响收率，简化了操作。 3. 用本文的方法合成N-叔丁基对氨基苯磺酰胺，收率从60.5％(以对乙酰氨基苯磺酰氯计)提高到74.4％。 4. 我们摸索出一种行之有效的方法合成中间体N-(3-氟-4-甲氧基苄叉)-4-(叔丁氨基磺酰基)苯胺：以无水乙醇为溶剂，乙酸酐作催化剂，回流反应10小时，此方法的收率虽不及文献报道，但反应时间远少于文献报道。 5. 使用本文的方法合成1-(叔丁氨基磺酰苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑和1-(叔丁氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑，产物为白色固体，不同于文献报道的奶油状固体。 6. 本文制备4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑-1-基]苯磺酰胺时未使用6 N NaOH溶液调节反应后溶液的pH值，直接使用水、氯仿洗涤，重结晶得纯品，简化了操作。另外改用60％乙醇水溶液代替乙腈重结晶，毒性减小，价格降低。西米考昔结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、红外光谱(IR)、质谱(MS)和元素分析表征。 本文方法合成西米考昔的总收率为42.4％，高于文献报道，而且原料易得、价格便宜、反应条件温和、操作简单，可为工业化生产提供参考。 我们合成了鲁米考昔，并在实验中作了以下改进： 1. 我们以对甲苯胺为起始原料经酰胺化反应、Williamson synthesis和Smiles-rearrangement两步“一勺烩”法合成重要中间体N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲苯胺。 2. 在合成N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲苯胺时，在不影响反应收率的情况下我们用甲醇钠粉末代替甲醇钠甲醇溶液，不但简化了操作而且节约了甲醇，反应时间缩短。 3. 制备N-(2-氯-6-氟苯基)-N-氯乙酰基-4-甲苯胺时，我们用无水乙醇代替异丙醇，不影响收率，但节约了成本。 4. 在合成N-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基吲哚-2-酮时，我们使用辅助催化剂还原铁粉后，反应收率从80％提高到85.1％。 5. 文献制备N-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基吲哚-2-酮时，反应完成后使用甲苯提取产物，再用重结晶的方法纯化粗品，我们将反应产物直接倾入碎冰与浓盐酸的混合物中，搅拌后得粗品，用80％甲醇水溶液重结晶。我们的处理简单、经济、实用。 6. 合成总收率高达45.4％，高于文献报道。鲁米考昔结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)、质谱(MS)和元素分析表征。 本文研究工作为工业化生产鲁米考昔奠定了基础。